Por qué algunas personas longevas no desarrollan Alzheimer: las variantes genéticas que estudia la ciencia

El Alzheimer es el tipo de demencia más frecuente: concentra entre el 60% y el 70% de los diagnósticos. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), también figura entre las principales causas de discapacidad y pérdida de autonomía en adultos mayores.

Los últimos datos del organismo, correspondientes a 2021, indican que más de 57 millones de personas convivían con demencia en el mundo. La proyección estima que el número podría llegar a 139 millones en 2050.

No obstante, algunas personas alcanzan edades avanzadas sin desarrollar Alzheimer.

¿Qué factores explican esa protección genética frente al Alzheimer y otras formas de demencia? “Muchas de las variantes genéticas protectoras conocidas resultan muy esclarecedoras”, afirmó Eric Topol, cardiólogo y referente en longevidad, al destacar en X una nueva investigación.

La genetista Henne Holstege del Centro Médico Universitario de Ámsterdam y otros científicos han identificado variantes genéticas asociadas con resistencia a la demencia, un hallazgo que puede explicar por qué algunas personas llegan a la vejez sin deterioro cognitivo pese a acumular proteínas vinculadas con el Alzheimer o portar genes de alto riesgo. La búsqueda apunta a convertir esas defensas naturales del cerebro en posibles tratamientos, según Nature.

¿Cuánto influye la genética en el riesgo de Alzheimer?

El proyecto de Holstege comenzó en 2013, después de cinco años de rechazos a sus solicitudes de financiación. “Cada vez era un trago de veneno”, recordó la investigadora del Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam, convencida de que las personas resistentes a la neurodegeneración podían revelar por qué una minoría evita enfermedades frecuentes en edades avanzadas.

La genética es el factor de mayor peso en el riesgo de Alzheimer, aunque los hábitos y el ambiente también pueden modificar la probabilidad de desarrollar la enfermedad. Menos del 1% de los casos corresponde a formas hereditarias de inicio temprano, causadas por mutaciones que elevan la proporción de proteínas amiloide beta más pegajosas y tóxicas.

En esos casos poco frecuentes, basta una copia de uno de los genes mutados para que la enfermedad aparezca casi de forma inevitable en la adultez, habitualmente entre los 40 y los 50 años. La mayor parte de los diagnósticos, en cambio, afecta a personas mayores de 65 años y responde a la combinación de numerosas variantes genéticas, muchas de ellas infrecuentes.

Una publicación de la revista The Lancet mostró que hasta el 45% de todas las demencias podrían retrasarse, ralentizarse o incluso prevenirse.

Los expertos recomiendan controlar los factores de riesgo que pueden predisponer al desarrollo de esta enfermedad y de otros tipos de demencias, y destacaron la importancia de hacerlo desde edades tempranas con intervenciones no farmacológicas vinculadas a la alimentación, a la actividad física y a un estilo de vida saludable.

Las placas que no siempre derivan en demencia

El Alzheimer suele desarrollarse durante décadas. El proceso comienza cuando proteínas amiloide beta se agrupan en placas en el cerebro y termina con la pérdida de sinapsis y la muerte de neuronas.

Las placas activan a la microglía, las células inmunitarias del cerebro que intentan eliminarlas. Si permanecen activas demasiado tiempo, estas células se vuelven inflamatorias y dañan neuronas, al tiempo que otros tipos de estrés celular favorecen la acumulación y propagación de tau, una proteína que forma ovillos largos y delgados.

La presencia de esos ovillos se relaciona con la aparición y la gravedad de los síntomas de demencia. Sin embargo, algunas personas con cerebros cargados de placas no siguen ese curso: permanecen libres de demencia durante gran parte o toda su vida, y otras ni siquiera forman placas pese a llevar variantes genéticas asociadas con un alto riesgo.

Los mecanismos exactos por los cuales las placas provocan síntomas todavía no se conocen. Las variantes que aceleran o frenan la enfermedad podrían actuar al facilitar la eliminación de amiloide tóxico, limitar la expansión de tau o modificar de forma indirecta los sistemas de energía de las células cerebrales.

“Por eso es importante identificar estas variantes y descubrir sus mecanismos exactos”, señaló Holstege. Los científicos consideran que estudiar la resistencia puede ser tan revelador como analizar los genes que aumentan la predisposición a enfermar.

En términos simples, los investigadores buscan comprender por qué algunas personas tienen factores genéticos asociados con el Alzheimer, o incluso señales biológicas de la enfermedad en el cerebro, pero no desarrollan deterioro cognitivo.

La hipótesis es que ciertas variantes activan mecanismos de protección: ayudan a eliminar proteínas dañinas, reducen la inflamación cerebral o dificultan la propagación de tau entre las neuronas.

ApoE, la proteína que modifica el riesgo de Alzheimer

El gen APOE es el principal factor genético conocido del Alzheimer de inicio tardío. Produce la proteína ApoE, que transporta grasas entre las células y ayuda a eliminar del cerebro el amiloide, una de las proteínas vinculadas con la enfermedad. También puede influir en la acumulación de tau y en la respuesta de la microglía, las células inmunitarias del cerebro.

Hay tres variantes principales: APOE3, la más frecuente; APOE4, que eleva el riesgo de Alzheimer; y APOE2, que lo reduce. Las diferencias entre ellas son mínimas a nivel genético, pero pueden modificar de forma marcada el funcionamiento de ApoE.

Las personas con dos copias de APOE2 pueden desarrollar Alzheimer cerca de una década más tarde que el promedio, aunque esa combinación solo aparece en alrededor del 1% de la población. “Ciertas variantes genéticas nos protegen del Alzheimer y lo hacen de forma segura”, afirmó el neurocientífico Guojun Bu, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong. “Aprender cómo lo hacen podría orientarnos hacia nuevas terapias”.

Los científicos todavía no conocen todas las variantes genéticas que influyen en el riesgo de Alzheimer. Las más raras pueden aportar pistas sobre por qué algunas personas resisten la enfermedad, incluso cuando tienen factores de predisposición.

Para encontrarlas, comparan el ADN de personas con Alzheimer, con alto riesgo y sin deterioro cognitivo. Buscan pequeñas diferencias genéticas que aparezcan con mayor frecuencia en quienes desarrollan la enfermedad o, por el contrario, en quienes parecen estar protegidos.

El acceso a grandes bases de datos genéticos, como UK Biobank, facilitó la identificación de cambios muy poco frecuentes. “Cuantas más personas se observen, más probable será detectar casos muy raros”, explicó Michael Greicius, genetista de la Universidad de Stanford.

Los estudios también muestran la importancia de incluir poblaciones de distintos orígenes. El equipo de Greicius identificó una variante protectora llamada W276C en personas de ascendencia nativa americana, que no había aparecido en grupos mayoritariamente europeos. Luego, los investigadores analizan esas variantes en cultivos celulares, animales de laboratorio y tejido cerebral donado para determinar cómo protegen a las neuronas.

Hasta ahora, los científicos identificaron cerca de una docena de variantes genéticas raras que podrían proteger frente al Alzheimer, aunque no todas cuentan con el mismo nivel de evidencia. Tres se encontraron en personas con la variante APOE3 que parecían haber evitado la enfermedad. Otra, vinculada con APOE4, podría reducir el riesgo que suele asociarse con esa forma genética.

“Estas variantes raras son la clave para entender cómo actúan las variantes comunes de riesgo”, afirmó la bioquímica Rosie Jackson, de la Universidad de Dundee, Reino Unido.

Los cambios son mínimos, pero pueden modificar la forma en que la proteína ApoE transporta lípidos y se relaciona con las células del cerebro. Algunas variantes parecen reducir la acumulación de placas amiloides; otras podrían dificultar la propagación de tau, otra proteína vinculada con el Alzheimer.

Una de ellas, llamada Christchurch, parece reducir la capacidad de tau para desplazarse entre células. Otras dos, W276C y Jacksonville, podrían hacer que ApoE sea menos propensa a agruparse. La variante W276C se detectó en personas de ascendencia nativa americana. La de Jacksonville fue identificada en 2014 por un equipo de la Clínica Mayo de Florida, tras comparar los genomas de miles de personas con y sin Alzheimer.

La variante de Jacksonville redujo placas y daño neuronal en ratones

En investigaciones posteriores, el grupo incorporó la variante de Jacksonville a ratones modificados para desarrollar una patología amiloide similar a la del Alzheimer. Los animales presentaron menos placas y un menor daño neuronal en las áreas cercanas a esas acumulaciones. También mostraron concentraciones más altas de varios lípidos necesarios para el funcionamiento de las sinapsis, las conexiones entre neuronas.

Los investigadores introdujeron además la sustitución de Jacksonville en el gen APOE4, asociado con un riesgo elevado de Alzheimer. Los ensayos bioquímicos indicaron que el cambio reducía de forma marcada la tendencia de la proteína ApoE4 a agruparse.

La información genética en humanos sobre esta variante se amplió con un estudio publicado en 2022, que examinó datos de más de medio millón de personas e identificó cientos de portadores. Ese trabajo también detectó R251G, una variante protectora de APOE4 que sigue bajo análisis en distintas investigaciones.

Christchurch mostró efectos protectores

La variante de Christchurch cuenta con menos respaldo en estudios poblacionales: hasta ahora solo se ha informado de una persona con dos copias de ese cambio genético. Aun con una predisposición muy alta al Alzheimer de inicio temprano, esa persona mantuvo sus capacidades cognitivas durante unas tres décadas más de lo previsto y tenía una elevada presencia de placas amiloides en el cerebro. Una sola copia de la variante, en cambio, no parece brindar una protección relevante.

Los experimentos de laboratorio aportaron indicios de que Christchurch puede alterar la biología de ApoE de un modo favorable. Entre los mecanismos analizados figuran una menor carga de placas y cambios en la forma en que las células procesan la proteína tau.

El equipo de David Holtzman, de la Universidad de Washington, estudió el fenómeno con líneas celulares. Sus resultados señalaron que la variante reducía de manera sustancial la acumulación de tau alrededor de las placas. Parte de ese efecto dependía de la microglía, las células inmunitarias del cerebro, que captaban una mayor cantidad de tau y degradaban sus agregados.

Por su parte, el neurocientífico Yadong Huang, de la Universidad de California en San Francisco, incorporó la mutación Christchurch en ratones con el gen humano APOE4. “Queríamos comprobar si ese pequeño cambio detendría su efecto perjudicial”, explicó. Dos copias de la variante redujeron la patología de tau, la neurodegeneración y la neuroinflamación que suele causar APOE4. Con una sola copia, la protección fue parcial frente a la neurodegeneración y la inflamación, sin una reducción clara de la patología de tau.

Las variantes raras orientan la búsqueda de nuevos tratamientos

Estos resultados muestran la complejidad de la biología de ApoE y plantean estrategias farmacológicas que no se limiten a reducir amiloide y tau. Holtzman advirtió que la industria farmacéutica ha dedicado poco esfuerzo a terapias basadas en ApoE, pese a la influencia de esta proteína en el Alzheimer. A su juicio, las variantes raras ayudan a localizar posibles blancos para nuevos medicamentos.

ApoE no es el único gen que concentra el interés de los investigadores. En 2012, una cohorte de Islandia permitió identificar una mutación poco común en el gen de la proteína precursora amiloide. Esa variante dificulta la acción de una enzima que interviene en la formación de los amiloides que integran las placas.

Un trabajo publicado en 2024 examinó a personas que permanecieron cognitivamente sanas pese a tener dos copias de APOE4. Los autores identificaron variantes raras en el gen de la fibronectina 1, una proteína que aporta soporte estructural a células y vasos sanguíneos.

El neurólogo Richard Mayeux, de la Universidad de Columbia de Nueva York y uno de los responsables de esa investigación, explicó que el hallazgo fue inesperado. Su equipo concluyó que APOE4 favorece una acumulación excesiva de fibronectina alrededor de los vasos sanguíneos cerebrales, un proceso que puede contribuir a la alteración de la barrera hematoencefálica observada en el Alzheimer. Las variantes protectoras generaban menos fibronectina y, por lo tanto, limitaban esa acumulación.

La salud cerebral de cada persona probablemente depende de la interacción entre múltiples variantes genéticas. Varios laboratorios elaboran mapas para determinar cómo esos cambios modifican procesos moleculares en distintos tipos de células y regiones del cerebro.

Mayeux sostuvo que la prioridad es encontrar una intervención capaz de desacelerar el proceso del Alzheimer: “Lo principal es intentar averiguar si hay algo que podamos introducir en un ser humano que ralentice el proceso del Alzheimer. Ese es el objetivo de todos”, señaló en Nature.

Laura Nisenbaum, de la Fundación para el Descubrimiento de Fármacos contra el Alzheimer, en Nueva York, señaló que estas variantes inusuales pueden revelar puntos de la enfermedad que sirvan como objetivos farmacológicos. El desarrollo de un medicamento, sin embargo, puede demandar años desde la identificación de una diana hasta su llegada al mercado. La ventaja, remarcó, es que esas variantes ya muestran en humanos un posible efecto protector.