Una variante genética poco frecuente podría proteger contra la diabetes, el infarto y otras enfermedades graves

Un gen vinculado al metabolismo celular guarda la clave de una protección poco común contra la diabetes tipo 2, el infarto, el accidente cerebrovascular y algunas enfermedades hepáticas. Se denomina FNIP1, y sus mutaciones también dejan huella en el cuerpo: menos grasa abdominal y más masa muscular en quienes las presentan, informó la revista científica Nature.

El análisis de más de un millón de genomas con secuenciación avanzada de ADN reveló que apenas cerca de una de cada 7.000 personas portaba alguna de las variantes detectadas. Entre ellas, el riesgo de enfermedad cardiometabólica fue en promedio 60% más bajo que en la población general.

El FNIP1 participa en el metabolismo celular y en la forma en que las células detectan y responden a ciertos nutrientes. Para la mayoría de las personas, que no poseen esas variantes, el resultado no se limita a una diferencia genética favorable: señala un objetivo potencial para medicamentos capaces de reproducir parte de esa protección.

Luca Lotta, genetista humano del Regeneron Genetics Center en Tarrytown, Nueva York, y coautor del estudio, indicó que las enfermedades cardiometabólicas “son la principal causa de muerte en el mundo y tienen una fuerte base genética”.

Marcador sanguíneo y riesgo metabólico

Para reconstruir los mecanismos detrás de estas enfermedades, el equipo examinó genomas de personas de orígenes diversos en tres continentes, buscando variantes genéticas relacionadas con un biomarcador sanguíneo llamado cociente TG:HDL, que compara los triglicéridos con el colesterol de lipoproteínas de alta densidad, conocido como colesterol “bueno”.

Lotta explicó que cuanto más alto es ese cociente, mayor es el riesgo de enfermedad metabólica. En esa búsqueda, las señales más claras aparecieron en FNIP1.

Las personas con ciertas mutaciones que inactivaban una de las dos copias corporales de ese gen mostraban un metabolismo marcadamente más saludable que el de la población general. Entre los efectos observados figuraban una mayor proporción de masa muscular, menores niveles de grasa abdominal y azúcar en sangre más baja.

El trabajo no se detuvo en la asociación genética. Los investigadores silenciaron FNIP1 y genes relacionados en células hepáticas humanas, y ese procedimiento aumentó la expresión de genes implicados en la descomposición de lípidos.

Después repitieron la estrategia en ratones para comprobar si ese efecto podía prevenir la enfermedad. El resultado fue afirmativo.

Sadaf Farooqi, médica e investigadora del metabolismo en la Universidad de Cambridge, afirmó que durante mucho tiempo se supuso que estas enfermedades frecuentes estaban impulsadas por variantes genéticas comunes. “Pero en realidad son las variantes raras las que nos están diciendo qué vías biológicas deben alterarse para aumentar o disminuir el riesgo de enfermedad”, señaló.

Para Farooqi, los resultados son “un ejemplo del poder del descubrimiento genético a gran escala”.

Nuevo blanco terapéutico con limitaciones de seguridad

El estudio también plantea una pregunta evolutiva: por qué habría sido favorecido un gen que parece elevar el riesgo de enfermedad. Lotta sostuvo que durante milenios los seres humanos vivieron en entornos con escasez de calorías, donde cada una contaba, y que vías como esta ayudaban al cuerpo a conservar energía para tiempos difíciles.

En sus palabras, ese mecanismo funcionaba como un freno metabólico que impedía quemar demasiada grasa. El problema actual, añadió, es el desajuste entre un genoma que cambió poco y un ambiente rico en calorías.

Las variantes beneficiosas, explicó, liberan en esencia ese freno y activan la maquinaria corporal que quema grasa. Aun así, el equipo no observó grandes diferencias de peso corporal entre los portadores y quienes no tenían la variante.

La explicación posible, conforme al investigador, es que en condiciones reales los portadores compensen su mayor gasto energético comiendo más. Esa ausencia de grandes diferencias de peso no eliminó el resto de las ventajas metabólicas detectadas.

El grupo considera que todavía hace falta más trabajo para confirmar el vínculo, pero espera que estos resultados permitan avanzar hacia medicamentos que imiten los efectos protectores de las variantes. El propio Lotta advirtió que no sería seguro anular el gen en todo el organismo.

Tener mutaciones en las dos copias del gen, y no solo en una, puede causar enfermedad cardíaca grave y disfunción inmunitaria. Una forma de evitar ese riesgo podría ser dirigir el tratamiento solo a las células del hígado.

Kari North, epidemióloga genética de la UTHealth Houston School of Public Health en Brownsville, Texas, destacó que el uso de poblaciones diversas permitió encontrar variantes que probablemente no habrían aparecido si el análisis se hubiera limitado a estadounidenses blancos. “Estudiaron a un millón de personas para encontrar esta variante muy, muy rara. Y está revelando una biología que puede ser valiosa para millones y millones de personas en todo el mundo”, dijo al medio.