La demencia y su impacto en las neuronas: ¿por qué algunas sobreviven y otras no?

Un equipo de investigación del University College London (UCL) identificó indicios sobre por qué algunas células nerviosas mueren en cuadros de demencia y otras no.

El estudio, publicado en Cell Reports, utilizó modelos con moscas de la fruta para analizar diferencias celulares en el desarrollo de demencia frontotemporal (DFT) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El trabajo forma parte de una línea de investigación que busca comprender qué mecanismos biológicos permiten que ciertas neuronas resistan procesos patológicos.

Cabe recordar que la DFT es un conjunto de enfermedades cerebrales que se manifiestan sobre todo en los lóbulos frontal y temporal, regiones vinculadas con el lenguaje, el comportamiento y la personalidad. Mientras que la ELA es una patología del sistema nervioso que daña las neuronas tanto del cerebro como de la médula espinal.

La investigación examinó por qué algunas células nerviosas en el cerebro de la Drosophila melanogaster resultan resistentes a procesos relacionados con la DFT y la ELA en humanos. Otras neuronas, en cambio, mostraron mayor vulnerabilidad.

La autora principal, Teresa Niccoli, del Instituto de Envejecimiento Saludable de la UCL y del área de Biociencias de la UCL, precisó: “En la demencia, observamos que algunas partes del cerebro se ven afectadas y otras no. Por ejemplo, en la demencia frontotemporal (DFT), las primeras afectadas son las neuronas de la parte frontal del cerebro (la parte encargada del procesamiento del lenguaje, las emociones y el comportamiento)”.

En tanto, en un comunicado del UCL, los autores se preguntaron: “¿Por qué se ven afectadas algunas células nerviosas y otras no? Esta es una de las incógnitas más importantes en la investigación sobre la demencia".

Así, para Niccoli, “si comprendemos qué hace que algunas células nerviosas sean resistentes a las enfermedades que causan demencia, podríamos descubrir nuevos tratamientos para detener estas enfermedades”.

Niccoli estudia una población de moscas de la fruta que presentan una mutación en el gen C9orf72, la causa más frecuente tanto de DFT como de ELA en humanos, según divulgaron los autores.

“Las personas con cambios en este gen tienden a tener una acumulación de grupos de proteínas dañinas en las células nerviosas, lo que eventualmente conduce a DFT o ELA. En un estudio anterior, Niccoli identificó que los cambios en el gen C9orf72 causaban que los cerebros de las moscas procesaran el azúcar de manera diferente”, escribieron en el comunicado.

Ahora, la experta y autora “está utilizando tecnología de última generación para explorar por qué algunas células nerviosas de las moscas son más resistentes al daño”, detallaron.

El estudio identificó un rasgo particular en las células que resisten los efectos de la mutación C9orf72. Las neuronas mostraron mayor probabilidad de sobrevivir si eran más eficaces en la eliminación de desechos proteicos dañinos.

“Veamos el cerebro de la mosca como una ciudad. El cerebro es una ciudad compuesta por diferentes ‘barrios’, algunos de los cuales eliminan sus desechos mejor que otros. Los barrios con buenas medidas de gestión de residuos, como la recolección regular de basura y sistemas de reciclaje eficientes, se adaptan mejor a un evento inesperado (como una inundación o un derrame químico) que los barrios que no cuentan con estos sistemas”, dijo Niccoli.

Y sumó: “Cuando observamos células nerviosas de moscas con cambios genéticos relacionados con la DFT y la ELA, las que estaban mejor equipadas para eliminar los desechos proteicos sobrevivieron, mientras que las que no lo hicieron murieron. Luego analizamos más de cerca por qué estas células podrían sobrevivir a pesar de la acumulación de proteínas dañinas”.

Para ese análisis, Niccoli aplicó una técnica llamada secuenciación de ARN unicelular, que permite estudiar el comportamiento de células nerviosas individuales. Con esta tecnología, pudo detectar diferencias sutiles entre las células resilientes y las que no lograron sobrevivir.

En las neuronas resilientes, identificó un aumento en la actividad de una proteína involucrada en la eliminación de desechos, denominada Xbp1. Al aumentar artificialmente la presencia de Xbp1 en las moscas, los investigadores observaron una mejora en la capacidad del cerebro para manejar el efecto tóxico de la acumulación de proteínas provocada por la mutación.

Este hallazgo sugiere que en las moscas de la fruta, potenciar la actividad de Xbp1 podría ofrecer una forma de protección frente a los efectos de C9orf72. Sin embargo, no se ha establecido si este efecto puede replicarse en neuronas humanas.

La creación de un mapa detallado de la actividad neuronal individual resulta viable en modelos animales como la mosca, debido al tamaño reducido de su cerebro. No está claro si los mismos principios observados en estos insectos se aplican a organismos más complejos. Las investigaciones futuras buscarán dilucidar esa posibilidad.

Niccoli anticipó los próximos pasos del equipo: “Nuestros próximos pasos serán analizar si potenciar las proteínas implicadas en la depuración de proteínas aumenta la resiliencia frente a los cambios en C9orf72 en células nerviosas humanas cultivadas en laboratorio y en estudios con ratones. Así, comprenderemos mejor si la focalización de Xbp1 o proteínas similares en humanos podría ayudarnos a descubrir nuevos medicamentos para la DFT o la ELA”.