Científicos de Harvard estudian una terapia inmunológica que podría revertir la pérdida de memoria en el Alzheimer

Un enfoque probado en oncología podría abrir nuevas posibilidades para enfrentar el Alzheimer, según revela un reciente estudio de expertos de Harvard.

El trabajo pone el foco en una molécula del sistema inmunitario de “punto de control”, que al ser desactivada, mostró mejoras cognitivas en ratones sometidos a pruebas experimentales.

El autor principal del estudio es Vijay Kuchroo, profesor de Neurología Samuel L. Wasserstrom en la Facultad de Medicina de Harvard y en el Hospital Brigham and Women’s, quien explicó los alcances de la investigación. Kuchroo también dirige el Instituto Gene Lay de Inmunología e Inflamación, una entidad que nuclea esfuerzos del Hospital Brigham and Women’s, el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard.

Según detalló Kuchroo, el equipo logró eliminar la expresión de una molécula llamada TIM-3. Esta proteína actúa como un freno natural para las células inmunes del cerebro, conocidas como microglía, impidiéndoles atacar las placas típicas de la enfermedad de Alzheimer.

Al suprimir TIM-3, las microglías quedaron liberadas para actuar sobre las placas, lo que permitió su eliminación y, de manera correlativa, la restauración de la memoria en los ratones examinados.

La desactivación de las moléculas de los puntos de control liberó a la microglía para atacar las placas en el cerebro y mejoró la memoria en ratones, explicó el investigador, al resumir uno de los hallazgos más relevantes.

El trabajo, que fue publicado en Nature, aumenta las posibilidades de trasladar un método ya eficaz contra ciertos tipos de cáncer al tratamiento del Alzheimer, de acuerdo a los especialistas.

“La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer (EA), entre el 90% y el 95%, son de inicio tardío. La molécula que estudiamos, llamada TIM-3, se vinculó mediante un estudio de asociación genómica con el Alzheimer de inicio tardío y se descubrió que es un factor de riesgo genético para la enfermedad”, planteó Kuchroo en The Harvard Gazette.

Y repasó que existe un polimorfismo en el gen TIM-3, HAVCR2, en pacientes con Alhezimer.

Cómo se realizó el estudio

A la hora de analizar el estudio, el especialista dijo que TIM-3 es una molécula inhibidora que el sistema inmunitario utiliza para desactivar las células inmunitarias una vez activadas: “TIM-3 pertenece a un grupo de moléculas inhibidoras llamadas moléculas de punto de control, que se han utilizado para el tratamiento del cáncer”.

Kuchroo profundizó que si el sistema inmunitario se activa, las moléculas de los puntos de control impiden que se descontrole. “El mejor ejemplo es que cada vez que se contrae una infección, como un resfriado común, los ganglios linfáticos se inflaman porque se producen millones de linfocitos T para combatir el virus. Una vez que la infección desaparece, las moléculas de punto de control actúan para reducir el número de linfocitos T a un nivel normal”.

“Los cánceres han explotado estas moléculas de punto de control para su propia supervivencia, y cada vez que una célula T ataca una célula tumoral, esta induce la expresión de moléculas de punto de control para que las células T no las ataquen. Las células T se vuelven disfuncionales o se agotan, y el tumor sobrevive”, detalló Kuchroo.

En este caso, dijo, la novedad radica en que, en la enfermedad de Alzheimer, se produce una acumulación de placa en el cerebro que no es eliminada por las células similares a los macrófagos, llamadas microglía. La microglía muestra una mayor expresión de la molécula de punto de control TIM-3.

Consultado sobre si la microglía son básicamente las células inmunes del cerebro, Kuchroo aclaró: “La microglía son las células inmunitarias del cerebro y desempeñan otras funciones importantes. Durante el desarrollo, se forman sinapsis, que son el medio por el cual se almacena la memoria. El problema es que incluso las experiencias transitorias generan recuerdos, por lo que conviene eliminar aquellos que no se utilizan. Por lo tanto, la principal función de las células de la microglía durante el desarrollo es eliminar las sinapsis que no se han utilizado con la suficiente frecuencia para agudizar y mantener la memoria”.

“Una vez que naces y has desarrollado recuerdos, no quieres perderlos, así que entre los 28 y 40 días después del nacimiento en el ratón y unos meses o algunos años en un ser humano, existe un mecanismo de desarrollo por el cual la microglía deja de podarse para conservar los recuerdos que se crean”, continuó.

“Para evitar que la microglía se pode, aumentan la expresión de la molécula de control TIM-3 y estas células de microglía se vuelven homeostáticas, es decir, ya no fagocitan”, dijo.

Sobre la diferencia en TIM-3 en una persona mayor que padece Alzheimer y una que no, Kuchroo indicó: “Hay un polimorfismo en el gen, y en los pacientes de Alzheimer con el polimorfismo, TIM-3 está altamente expresado en la microglía, significativamente más que en aquellos que no tienen la enfermedad”.

"Descubrimos esta molécula en los linfocitos T del sistema inmunitario, pero se expresa 100 veces más, en algunos casos 1000 veces más, en la microglía cuando se activa”, postuló el autor.

“Así pues, la misma molécula que reduce la población de linfocitos T a su tamaño normal tras la infección es utilizada por las células de la microglía para impedir su poda excesiva. Sin embargo, también supone una desventaja, ya que les impide atacar las placas que se acumulan en la enfermedad de Alzheimer”, añadió.

Sobre los experimentos realizados, comentó: “Usamos ratones de laboratorio que tienen eliminado el gen HAVCR2, que produce TIM-3. Estos ratones fueron creados para probar el papel de TIM-3 en la autoinmunidad del sistema inmunológico y el cáncer. Eliminamos genéticamente el gen, y en estos ratones, la microglía no expresa TIM-3 cuando se activa. Esto mejora la eliminación de las placas y modifica su comportamiento”.

Al referirse a la medición del comportamiento cognitivo, afirmó: “Cuando tienen placa en el cerebro, no recuerdan tanto. También tienen menos miedo. Si los pones en un espacio abierto, los ratones normales se esconden en un rincón para no convertirse en presas. Pero si tienen placa, se quedan en el centro del laberinto y no se esconden. Al eliminar las placas, la memoria se recupera y esa respuesta se recupera, porque un nivel adecuado de miedo es importante para la supervivencia”.

Respecto a una posible terapia TIM-3 para el Alzheimer en humanos, Kuchroo mencionó: “La terapia utilizaría un anticuerpo anti-TIM-3 o una pequeña molécula que pueda bloquear la función inhibidora de TIM-3”.

Además, el autor analizó el potencial impacto de esta estrategia: “Dado que la beta amiloide también se encuentra en el endotelio de los vasos sanguíneos, muchos anticuerpos no llegan al cerebro, sino que atacan los vasos sanguíneos, lo que provoca accidentes cerebrovasculares debido al daño vascular, lo que limita el uso de anticuerpos antiamiloides en la EA. Dado que TIM-3 tiene expresión selectiva, los anticuerpos anti-TIM-3 existentes pueden reutilizarse para el tratamiento de la EA”.

Sobre el tiempo de desarrollo del trabajo, indicó: “Cinco años; cada experimento dura entre ocho y nueve meses. Estamos investigando si el anti-TIM-3 humano puede detener el desarrollo de placas en el cerebro de ratones con Alzheimer. Contamos con un modelo murino en el que se ha insertado el gen TIM-3 humano, lo cual será muy adecuado para evaluar diversos anticuerpos candidatos para la enfermedad humana”.