Por qué el ejercicio mejora la respuesta inmunitaria contra el cáncer de páncreas

En líneas generales, el ejercicio aeróbico se asocia con una menor incidencia de cáncer y mortalidad asociada a esa enfermedad. Sin embargo sus efectos posibles en el plano terapéutico, cuando la dolencia se encuentra en tratamiento es una variable no estudiada.

Hasta ahora, que un reciente estudio publicado en Cancer Cell proporcionó una nueva perspectiva sobre cómo el sistema inmunitario de los mamíferos, diseñado para atacar a los invasores extraños como las bacterias, también puede reconocer las células cancerosas como anormales.

En el documento los científicos verificaron que los aumentos inducidos por el ejercicio en los niveles de la hormona adrenalina causan cambios en el sistema inmunológico, incluso en la actividad de las células que responden a la proteína de señalización interleucina-15 (IL-15), una citocina que induce la proliferación de células asesinas naturales, es decir, células del sistema inmunitario innato cuya función principal es matar las células infectadas por virus.

“Los sistemas biológicos que combaten las enfermedades y reparan los tejidos están entrelazados -explican los investigadores-, con la señalización de IL-15, según el contexto, ya sea fomentando la recuperación de los músculos después del ejercicio o, en el caso del trabajo actual, amplificando el ataque inmunitario contra el cáncer de páncreas”.

Dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y el Centro de Cáncer Perlmutter de Langone, el estudio encontró que el ejercicio promueve la supervivencia de las células T CD8 sensibles a la IL-15, y duplica el número de ellas que se dirigen a los tumores de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) en ratones. Otros estudios han demostrado que dichas células T “efectoras” son capaces de destruir las células cancerosas. Otras pruebas encontraron que el ejercicio aeróbico durante 30 minutos 5 veces a la semana redujo la tasa de formación de cáncer en un 50 % en un modelo de ratón con PDAC y redujo el peso del tumor en un 25 % en otro modelo, en el que los animales corrieron en cintas durante tres semanas.

En colaboración con el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, los autores del estudio descubrieron que los pacientes humanos inscritos en su ensayo clínico de Rehabilitación preoperatoria durante la terapia neoadyuvante para el cáncer de páncreas que hacían ejercicio antes de la cirugía para extirpar sus tumores pancreáticos tenían más células T efectoras CD8 que expresaban una proteína llamada granzima B, que confiere la capacidad de matar células tumorales. Además, en ese ensayo, que comenzó en 2017, los pacientes que hacían ejercicio y tenían más de estos tipos de células tenían una supervivencia general un 50 % más alta durante 5 años que los pacientes con menos de ellos.

“Nuestros hallazgos muestran, por primera vez, cómo el ejercicio aeróbico afecta el microambiente inmunitario dentro de los tumores pancreáticos -explica la primera autora Emma Kurz, estudiante graduada en el Programa de Capacitación de Doctorado en Oncología Molecular e Inmunología Tumoral en la Escuela de Medicina Grossman y del Instituto Vilcek de Medicina para Graduados en Ciencias Biomédicas-. El trabajo ayudó a revelar que la activación de la señalización de IL-15 en el cáncer de páncreas podría ser un enfoque de tratamiento importante en el futuro”.

En los últimos años, a medida que se hizo evidente el papel de la señalización de IL-15 en los tumores, otros investigadores intentaron tratar el cáncer mediante la infusión directa de esta proteína, lo que desafortunadamente aumentó el riesgo de daño inflamatorio sistémico. Posteriormente, se diseñaron tratamientos basados en el hecho de que las proteínas de señalización como la IL-15 encajan en las proteínas receptoras (IL-15Rα), como una llave en una cerradura. Los nuevos candidatos a fármacos imitan estas interacciones de “cerradura y llave”, que transmiten un mensaje para activar la célula diana.

La compañía farmacéutica Novartis ha estado desarrollando un agente “superagonista”, NIZ985, que está diseñado para mejorar las señales de la vía IL-15/IL-15Rα con un potencial reducido de efectos inflamatorios nocivos. Este enfoque aún no se ha probado en un gran número de personas con cáncer de páncreas. En el estudio actual, Kurz y sus colegas demostraron que el ejercicio aeróbico o el tratamiento con NIZ985 aumentaron la eficacia de la quimioterapia y de un tratamiento existente que bloquea el efecto de una proteína llamada receptor de muerte proteica 1 (PD-1) en ratones. Para evitar que las células normales sufran un ataque inmunitario, el sistema inmunitario utiliza puntos de control, como sensores PD-1, en las células inmunitarias que las apagan cuando reciben la señal correcta. Las células cancerosas secuestran dichos puntos de control para inactivar las respuestas inmunitarias.

Los medicamentos que bloquean la función de PD-1 pueden hacer que los tumores vuelvan a ser visibles para las células inmunitarias, pero han tenido poca eficacia contra PDAC, que tiene una tasa de supervivencia a cinco años del 10 por ciento. El equipo de investigación del Centro de Cáncer Perlmutter encontró que el bloqueo de PD-1 aumentó la cantidad de células T CD8+ que eliminan células cancerosas que responden a IL-15 en tumores de ratones en un 66%, pero en un 175 % cuando se combina con ejercicio. Además, los autores detectaron que la combinación del superagonista de IL-15 NIZ985 y la terapia inhibidora de PD-1 aumentó la supervivencia de los ratones con cáncer de páncreas avanzado en un 100 por ciento.

“Nuestro trabajo demuestra que el ejercicio y las señales relacionadas con la IL-15 pueden preparar los tumores pancreáticos resistentes al tratamiento para mejorar las respuestas a las terapias inmunológicas -añade la autora principal del estudio, Dafna Bar-Sagi, vicepresidenta principal y vicedecana de ciencias y director científico de Langone Health-. Incluso el ejercicio leve pueda alterar profundamente el ambiente en los tumores apunta al potencial de este enfoque en el tratamiento de pacientes con una carga de enfermedad devastadora y pocas opciones”.

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