Identifican una alteración que podría influir en las primeras etapas del Alzheimer

La barrera hematoencefálica (BHE) es una estructura defensiva de vital importancia. “Al igual que un muro que rodea un jardín, protege el cerebro de sustancias nocivas en el torrente sanguíneo, incluyendo la mayoría de los virus, bacterias y toxinas. También ayuda a contener moléculas para mantener el equilibrio químico del cerebro”, explica la Fundación Americana del Cerebro.

Trabajando con ratones, el doctor Andrew Yang, neurocientífico del Gladstone Institute of Neurological Disease de San Francisco, California, ha creado junto a su equipo el primer atlas de proteínas en el torrente sanguíneo que se transportan a través de la barrera hematoencefálica hacia el cerebro.

El estudio sugiere que el Alzheimer podría empezar, en parte, porque el cerebro deja de recibir proteínas protectoras del resto del cuerpo antes de que aparezca un daño visible en la barrera hematoencefálica.

La falla en la barrera cerebral que podría anticipar el Alzheimer

El equipo identificó una falla temprana en la barrera hematoencefálica que impide el ingreso al cerebro de proteínas como la APOA1, asociada a efectos protectores frente al Alzheimer. En ratones con un modelo de la enfermedad, esa alteración apareció antes de que la barrera comenzara a deteriorarse y permitió el paso de moléculas dañinas.

La barrera hematoencefálica también incorpora de forma activa proteínas necesarias para el funcionamiento cerebral, y la interrupción de ese transporte podría contribuir a las alteraciones iniciales de la enfermedad, explicó Yang.

“Durante un siglo, hemos considerado la barrera hematoencefálica como una simple barrera física que protege el cerebro de las toxinas. Estamos descubriendo que se trata de una interfaz inteligente que extrae las proteínas adecuadas de la sangre, a menudo de partes distantes del cuerpo, y las transporta a los tipos de células correctos en el cerebro. La salud cerebral depende de esta sofisticada cadena de suministro molecular desde el organismo”, señaló Yang en un comunicado del instituto.

Los investigadores desarrollaron una técnica para marcar numerosas proteínas presentes en la sangre y seguir cuáles lograban llegar al cerebro.

El transporte de proteínas antes del deterioro de la barrera

“Diversos órganos del cuerpo, como el hígado y los riñones, liberan diferentes proteínas en la sangre en distintos momentos. Esto significa que la combinación específica de proteínas en el plasma sanguíneo —la parte líquida de la sangre— puede transmitir información importante al cerebro sobre el estado actual del organismo. Pero, con la barrera hematoencefálica, ¿cuáles de estas proteínas puede detectar el cerebro?“, se preguntaron en el instituto.

Para responder a esta cuestión, el equipo examinó 861 proteínas y determinó que 92 proteínas atravesaban la barrera hematoencefálica. La mayoría se producían en órganos alejados del cerebro, especialmente en el hígado.

La investigación se concentró en la apolipoproteína A1, conocida como APOA1. Una vez que entra en el cerebro, esta proteína estimula a los astrocitos, células cerebrales que liberan colesterol necesario para mantener las sinapsis, las conexiones mediante las cuales se comunican las neuronas.

Los científicos hallaron dos receptores de APOA1, SR-B1 y ABCA1, tanto en la barrera hematoencefálica como en los astrocitos. Esa presencia ofrece una explicación sobre el recorrido de la proteína desde la sangre hasta las células cerebrales que la necesitan.

Cuando el equipo bloqueó el receptor ABCA1 en astrocitos cultivados en laboratorio, la APOA1 dejó de producir los mismos efectos de regulación del colesterol. El hallazgo vincula ese receptor con la capacidad de la proteína para sostener el equilibrio lipídico en esas células.

Hasta ahora, se sabía que la barrera hematoencefálica se deteriora a medida que avanza el Alzheimer y permite la entrada de moléculas perjudiciales al cerebro. Sin embargo, el experimento en animales mostró que la pérdida del transporte de proteínas protectoras ocurre antes de esa ruptura.

La interrupción estuvo acompañada por pérdida de conexiones neuronales, cambios de comportamiento y otros indicadores tempranos de la enfermedad. El resultado cuestiona la idea de que la barrera solo se vuelve permeable como consecuencia del Alzheimer.

Más APOA1 producida en el hígado y menos marcadores de la enfermedad

Los investigadores modificaron genéticamente a ratones con Alzheimer para que el hígado produjera una mayor cantidad de APOA1. Con más proteína disponible en la sangre, una cantidad superior atravesó la barrera hematoencefálica y llegó al cerebro.

Los animales presentaron menos marcadores relacionados con la enfermedad. Entre los cambios observados figuraron una menor acumulación de grasa en los astrocitos y niveles más bajos de moléculas inflamatorias.

El hallazgo de 92 proteínas sanguíneas capaces de atravesar la barrera hematoencefálica podría abrir nuevas vías para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

“Ahora tenemos un mapa de las proteínas que el cerebro necesita del cuerpo y del sistema de transporte que las suministra”, afirmó Yang. “Nos entusiasma poder aplicar este modelo a nuevas terapias para el Alzheimer que actúen desde el exterior hacia el interior, y a sistemas de transporte de última generación que atraviesen la barrera hematoencefálica para administrar medicamentos potentes al cerebro”, declaró.

Yang, quien también es profesor asistente en el Departamento de Neurología de la UC San Francisco, explicó que el Alzheimer podría no originarse completamente en el cerebro; podría comenzar cuando se interrumpe el suministro de sangre al cerebro desde el resto del cuerpo. “Si esto es cierto, podríamos combatir esta enfermedad desde fuera del cerebro, restaurando lo que este ha perdido”, concluyó.