Cáncer de mama: cómo es la prueba de sangre que detecta tumores en etapas tempranas y estima el riesgo de reaparición

Una de las grandes esperanzas de la oncología en la última década ha sido un simple análisis de sangre que permitiera detectar el cáncer en sus etapas iniciales, ayudar a los médicos a elegir el tratamiento adecuado e incluso evaluar el riesgo de recurrencia. Conocidas como biopsias líquidas, estas pruebas funcionan identificando rastros de células cancerosas en el torrente sanguíneo.

Si bien ya se utilizan para personalizar el tratamiento de algunos pacientes, aún presentan dificultades para detectar el cáncer precozmente en la población general o para predecir si la enfermedad reaparecerá tras el tratamiento. Una de las razones es que, en las primeras etapas, los rastros genéticos del cáncer en la sangre son extremadamente escasos y difíciles de detectar sin generar falsas alarmas: resultados que sugieren cáncer cuando no lo hay.

Investigadores de los laboratorios de la profesora Efrat Shema en el Instituto Weizmann de Ciencias y del profesor Guy Ron en la Universidad Hebrea de Jerusalén han desarrollado un análisis de sangre capaz de distinguir con gran precisión entre mujeres con cáncer de mama en etapa temprana y mujeres sanas. La prueba también supera a las biopsias de tejido convencionales en la evaluación del riesgo de recurrencia tras el tratamiento.

Los hallazgos, publicados ayer en Nature , surgieron de una colaboración con médicos del Centro Médico Kaplan en Rehovot. Juntos, los investigadores descifraron las características epigenéticas distintivas de los tumores de mama e identificaron una población de células particularmente agresivas en su interior.

Si el ADN es el libro de recetas que cada célula del cuerpo guarda en su estante, las marcas epigenéticas son las notas adhesivas y los marcadores que le indican a la célula qué recetas seguir y con qué frecuencia utilizarlas. En las células cancerosas, las cosas pueden fallar tanto con las recetas mismas, a través de mutaciones genéticas, como con las instrucciones para utilizarlas. Si bien los tumores de mama ya se clasifican y tratan según sus patrones de expresión génica, las marcas epigenéticas que ayudan a controlar estos patrones aún no se han mapeado por completo.

En el nuevo estudio, la Dra. Noa Furth y la Dra. Christina Riemenschneider del laboratorio de Shema , junto con Yishai Arieli del grupo de Ron, se propusieron descifrar las firmas epigenéticas de los tumores de mama.

“Reclutamos a doce mujeres que iban a someterse a una cirugía para extirparles los tumores”, recuerda Furth. “Una vez extirpado un tumor, solo hay un breve periodo de tiempo antes de que sus marcadores epigenéticos comiencen a deteriorarse. Así que, cuando comenzaba cada cirugía, los médicos me avisaban. Yo llevaba rápidamente la muestra de tejido del hospital a nuestro laboratorio en hielo, y comenzábamos a analizarla ese mismo día”, agrega la investigadora.

Tras mapear las firmas epigenéticas de tumores mamarios de varias mujeres, los científicos buscaron una manera de detectarlas en muestras de sangre para permitir un diagnóstico precoz. Se basaron en una tecnología desarrollada por Shema que aprovecha un proceso natural: cuando las células mueren, liberan nucleosomas —segmentos de ADN que rodean proteínas— al torrente sanguíneo. Las células cancerosas no son una excepción.

Mediante microscopía de molécula única y marcadores fluorescentes que reconocen docenas de etiquetas epigenéticas diferentes, esta tecnología permite mapear los cambios epigenéticos en millones de nucleosomas. De hecho, en un estudio de 2022 , ya había demostrado ser prometedora para la detección temprana de cáncer colorrectal y pancreático mediante un análisis de sangre.

Es importante destacar que recopilar todas estas mediciones moleculares era solo la mitad del desafío. Los investigadores también necesitaban encontrar los patrones reveladores ocultos en esta gran cantidad de datos. Ahí es donde la experiencia de Shema en epigenética y tecnologías de molécula única se unió al enfoque cuantitativo del grupo de física de Ron. Este último abordó el desafío como un problema de física experimental, utilizando análisis computacional para identificar patrones que pudieran ayudar a detectar el cáncer y evaluar el riesgo de su reaparición.

Los científicos probaron su nuevo método con muestras de sangre de 77 pacientes con cáncer de mama que habían sido seguidas durante al menos cinco años en la Clínica Mayo de Florida, junto con muestras de 30 mujeres sanas.

Entrenaron modelos de inteligencia artificial para distinguir entre los dos grupos, y lograron una precisión del 95 % en la detección del cáncer de mama en etapa temprana, cuando el tumor aún estaba confinado a la mama y no medía más de dos centímetros.

“La detección precoz del cáncer de mama salva vidas”, afirma Shema.

“Las mamografías regulares reducen el riesgo de morir por esta enfermedad en un 22 %, pero cuanto más denso es el tejido mamario, más fácil es que un tumor se “oculte” en la imagen. Nuestro análisis de sangre demostró un excelente rendimiento diagnóstico independientemente de la densidad mamaria. Su desempeño fue igual de bueno en diferentes tipos de cáncer de mama, incluso cuando ampliamos el número de muestras de sangre de pacientes a 188 con la ayuda de los centros médicos Sheba y Kaplan”, plantea la investigadora

Domar las células agresivas

Incluso cuando el cáncer de mama se detecta a tiempo y el tratamiento parece exitoso, la enfermedad reaparece en el 20 al 40 por ciento de los casos. Una posible razón es que no todas las células tumorales son iguales. Un tratamiento puede eliminar la mayoría, pero dejar algunas capaces de provocar la reaparición del cáncer.

Durante el estudio, los investigadores descubrieron que incluso los tumores de mama que no se consideran particularmente agresivos pueden albergar una población poco común de células invasivas altamente agresivas con una firma epigenética distintiva. Esto planteó una pregunta fundamental: ¿Cómo pueden coexistir células con características tan diferentes dentro del mismo tumor? ¿Las células agresivas portan mutaciones genéticas que las distinguen de sus vecinas, o las células tumorales comunes pueden adquirir rasgos agresivos únicamente mediante cambios epigenéticos?

“Las diferencias parecen ser principalmente epigenéticas”, explica Shema. “Cuando cultivábamos modelos de cáncer de mama en el laboratorio a partir de células no agresivas, siempre surgía una población agresiva con el tiempo”.

Los científicos sospechaban que estas células agresivas podrían ser una de las principales responsables de la recurrencia del cáncer. “Al analizar su huella epigenética en muestras de sangre, descubrimos que cuanto más frecuente era, mayor era el riesgo de que la enfermedad reapareciera”, explica Ron.

“Utilizando esta huella y otros marcadores epigenéticos, pudimos distinguir con un 81 % de precisión entre los pacientes cuyo cáncer reapareció durante el seguimiento y aquellos que no experimentaron una recurrencia. La prueba incluso detectó un riesgo de recurrencia en pacientes considerados de bajo riesgo según los métodos convencionales”.

“Cada vez hay más pruebas de que las células cancerosas aprovechan su flexibilidad epigenética para modificar su comportamiento, volverse más agresivas y evadir el tratamiento”, añade Shema.

“Los métodos que hemos desarrollado nos permiten rastrear poblaciones de células agresivas en diferentes tipos de cáncer. En el futuro, podrían ayudarnos no solo a predecir la recurrencia, sino también a buscar formas de prevenirla. Ahora buscamos tratamientos que puedan privar a las células cancerosas de su flexibilidad epigenética, e incluso inducir a las células que ya se han vuelto agresivas a adoptar rasgos menos agresivos”.

El laboratorio del profesor Ron forma parte del Instituto de Física Racah, de la Facultad de Ciencias de la Universidad Hebrea de Jerusalén.

También participaron en el estudio Matan Avni, Michael Yakov Povolotsky, Hadas Yung y el Dr. Nir Erez del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; Shiri Karagach, Ofir Atracción y Prof. Tamar Geiger del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; Dr. A.S. Tomer-Meir Salame, Dr. Bareket Dassa y Ofra Golani del Departamento de Instalaciones Centrales de Ciencias Biológicas de Weizmann; Dr. A.S. Roberta Noberini y Prof. Tiziana Bonaldi del Instituto Europeo de Oncología de Milán, Italia; Adeline Durand, Gregory Jouault y la Dra. Celine Vallot de la Universidad PSL; Mirie Zerbib y el Dr. Roni Oren del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; Dr. A.S. Barak Bar-Zakai, Dra. Yael Mavor, Dra. Orli Friedman-Eldar; Dr. Hadas Kadar-Sfarad Shani Gilron, Dr. Osnat Givon-Madhala, Dr. Name Ronel, Dr. Faisal Abu Ramilah, Dr. Itai Moshe, Dr. Shahar Ish-Shalom Ady Yosepovich del Centro Médico Kaplan en Rehovot, Israel; Dr. A.S. Miriam Kaplan, la Dra. Michal Bakalenik Maya Dadiani y la Dra. Einav Nili Gal-Yam del Centro Médico Sheba en Tel Hashomer, Israel; Rachel Tryggvadottir, Gabriel Shatkin y el profesor Andrew P. Feinberg de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland; Dr. A.S. la Dra. Mariam Hakobyan, Alexander Kovacsovics, el Dr. Sebastian D. Mackowiak y el Prof. Alexander Meissner del Instituto Max Planck de Genética Molecular en Berlín, Alemania; Amanda Arnold y la Prof. Sarah McLaughlin de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida; y la Dra. Ekaterina Andreishcheva, Abhijeet Shinde, el Dr. Jiaren Zhang y el Dr. Daniel Jones de Epivision Genetics en Boston, Massachusetts.

La investigación de la profesora Efrat Shema cuenta con el apoyo del Instituto de Investigación para la Prevención del Cáncer de la Sociedad Suiza y de la Fundación Alberto Palatchi.

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.