Por qué algunos casos de cáncer de próstata dejan de responder a la terapia hormonal: un estudio preclínico identificó una clave

Uno de cada 8 hombres recibiría un diagnóstico de cáncer de próstata a lo largo de su vida, según estimaciones a nivel global. En ese contexto, incluso los hallazgos preclínicos adquieren valor para orientar nuevas líneas de estudio.

Un equipo de investigadores de Universidad de Cornell, en Estados Unidos, identificó un mecanismo metabólico que podría ayudar a explicar por qué algunos casos de cáncer de próstata dejan de responder a la terapia hormonal, según un estudio publicado en la revista Nature Metabolism.

El trabajo puso el foco en el propionil-CoA, una sustancia que se produce cuando el cuerpo descompone ciertos componentes de las proteínas llamados aminoácidos, específicamente la isoleucina y la valina.

El hallazgo apunta a una de las principales dificultades del tratamiento: en muchos pacientes, la terapia hormonal logra frenar el crecimiento del tumor durante un tiempo, pero luego la enfermedad encuentra vías para sostenerse aun con el bloqueo de andrógenos.

Qué descubrió el estudio

El estudio tuvo como autor principal a John Blenis, profesor de farmacología en la Facultad de Medicina Weill Cornell, y como primer autor a Zhongchi Li, instructor de farmacología en la misma institución. Los investigadores observaron que las células tumorales pueden alterar el uso de ciertos aminoácidos para mantener activa la producción de colesterol.

Según explciaron, ese punto resulta central porque el colesterol funciona como materia prima para fabricar andrógenos. Si el tumor sostiene esa producción, puede volver a activar señales que favorecen su crecimiento, aun cuando los tratamientos buscan bloquearlas.

“Nuestro estudio descubre una forma inesperada en que las células del cáncer de próstata pueden adaptarse cuando se bloquea la señalización hormonal”, afirmó Blenis.

Cómo actúa el mecanismo de resistencia

El equipo detectó niveles altos de propionilcarnitina, un metabolito vinculado al propionil-CoA, en tumores humanos de próstata con rasgos más agresivos. Después observó que el propionil-CoA impulsa una modificación química sobre la proteína SREBP2, clave en la regulación del colesterol.

Esa modificación mantiene encendida la maquinaria de producción de colesterol incluso cuando la célula debería frenarla. En condiciones normales, SREBP2 actúa como sensor: si baja el colesterol, activa su producción; si sube, la reduce. En las células de cáncer de próstata analizadas en el estudio, ese freno perdió eficacia bajo la influencia del propionil-CoA.

Ese exceso de colesterol puede traducirse en mayor producción de andrógenos, como testosterona y hormonas relacionadas.

Esa activación vuelve a estimular el receptor androgénico, uno de los motores del crecimiento de este tumor. Principios activos farmacológicos como la enzalutamida apuntan a bloquear esa vía, pero el propio tumor puede generar condiciones para restarle eficacia.

Qué implican los resultados

Los autores también observaron que los niveles de propionil-CoA aumentaban cuando las células de cáncer de próstata eran privadas de hormonas masculinas en modelos de laboratorio.

Para el equipo, ese dato sugiere que el tumor puede activar esta vía para sobrevivir al tratamiento.

Qué mostró la fase preclínica

En modelos de ratón, los investigadores hallaron que restringir la isoleucina y la valina enlenteció el crecimiento tumoral y redujo las metástasis pulmonares. En cambio, elevar los niveles de propionil-CoA favoreció el crecimiento del tumor y aumentó la colonización en pulmones, según difundieron desde la universidad.

Blenis sostuvo que el hallazgo también abre otra línea de trabajo. “La disponibilidad de nutrientes específicos, ya sea a través de la dieta o de cambios metabólicos, podría influir en la progresión del tumor y en la respuesta al tratamiento”, señaló en declaraciones difundidas por la universidad.

Los autores plantearon que, si futuros ensayos clínicos confirman seguridad y eficacia, una reducción controlada de esos aminoácidos en la dieta podría evaluarse junto con enzalutamida. También mencionaron el desarrollo de fármacos dirigidos a enzimas que participan en la conversión de isoleucina y valina en propionil-CoA.

Cáncer de próstata y terapia hormonal

El cáncer de próstata es el tumor más frecuente en hombres y, en muchos casos, no presenta síntomas en etapas iniciales. Como publicó Infobae, se estima que uno de cada ocho hombres recibirá este diagnóstico a lo largo de su vida.

“El control fundamental recomendado es hacerse un PSA o antígeno prostático específico a partir de los 50 años de edad. Se trata de un simple análisis de sangre. Si la persona tiene familiares que han padecido cáncer de próstata, hay que empezar en una edad más temprana; en general diez años antes del caso más joven diagnosticado en la familia”, planteó a Infobae el doctor Juan Sade (MN 105141), oncólogo clínico y jefe de la Unidad Genitourinaria del Instituto Alexander Fleming (IAF).

El riesgo de padecer cáncer de próstata aumenta con la edad. En la población general, que no tiene antecedentes familiares, está indicado empezar a hacer estudios de diagnóstico precoz a partir de los 50 años. La edad promedio de diagnóstico es de 66 años, pero esa media se está moviendo impulsada por la mayor expectativa de vida de los pacientes. En los últimos años se está acercando cada vez más a los 70 años.

Así como la ausencia de síntomas complica el abordaje de la enfermedad, los datos de mortalidad traen aparejada una noticia alentadora. “Si bien uno de cada ocho hombres va a ser diagnosticado con cáncer de próstata, apenas uno en 50 va a morir por la enfermedad. Esto significa que es un cáncer mucho más diagnosticado de lo que ocasiona la muerte. Si bien figura número uno en incidencia en varones, en mortalidad está muy por debajo y es superado por otros como el cáncer de pulmón, el cáncer de colon, el cáncer de riñón y otros tumores”, aclara el doctor Sade.

La Sociedad Estadounidense de Cáncer señala que la terapia hormonal, también llamada terapia de privación de andrógenos, busca reducir la testosterona y otras hormonas masculinas o bloquear su acción sobre las células tumorales.

Puede usarse junto con radioterapia, cuando la enfermedad reaparece tras otros tratamientos o cuando el cáncer se ha extendido. Aunque suele reducir el tamaño del tumor o frenar su avance durante un período, muchos casos desarrollan resistencia.

Ese escenario explica el interés por trabajos como el de la Facultad de Medicina Weill Cornell, que buscan precisar cómo las células cancerosas sostienen la señal hormonal pese al tratamiento. El equipo informó que seguirá evaluando esta vía metabólica en otros tipos de cáncer y en procesos vinculados al envejecimiento y a enfermedades metabólicas.