Identifican el mecanismo que vuelve más agresivo a un tipo frecuente de cáncer cerebral, según un estudio

Un glioma es un tumor canceroso (maligno) que se forma en el cerebro o la médula espinal. “Es un tumor que se genera cuando las células gliales del cuerpo crecen sin control. Las células gliales sostienen los nervios y ayudan al funcionamiento del sistema nervioso central. Si crecen sin control, pueden formar tumores en el cerebro o la médula espinal”, explica la Cleveland Clinic.

Un estudio reciente sobre glioma con mutación IDH identificó que estos tumores cerebrales se vuelven más agresivos a medida que pierden marcas de metilación en el ADN. La metilación es una modificación química que regula la actividad de los genes: su pérdida puede activar genes que favorecen el crecimiento y la agresividad tumoral. Este cambio impulsa a las células a adoptar estados inmaduros, similares a los de las células madre, lo que podría influir tanto en el pronóstico como en futuros tratamientos.

Los glioma con mutación IDH afectan a adultos jóvenes y son causados ​​por mutaciones en enzimas llamadas isocitrato deshidrogenasas (IDH).

Qué descubrió el estudio

La investigación analizó 36 muestras tumorales, incluidas muestras primarias y recurrentes tomadas en distintos momentos y en grados bajos y altos del mismo tipo de cáncer. Los resultados se publicaron en Nature Genetics. El trabajo fue dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine, el New York Genome Center, Harvard Medical School y Mass General Brigham.

Los gliomas IDH suelen comenzar como tumores de crecimiento lento con una cantidad anormalmente alta de marcas de metilación que silencian genes en el ADN. Con el tiempo, pierden muchas de esas marcas, aceleran su crecimiento y adquieren un comportamiento más agresivo. Esta pérdida de metilación se observó en todas las células cancerosas analizadas.

La pérdida de metilación apareció en todas las células cancerosas analizadas

El estudio aplicó técnicas avanzadas de perfilado de célula única y herramientas computacionales para seguir la evolución del tumor con un nivel de detalle que no ofrece el análisis convencional de tejido en bloque. Ese abordaje permitió reconstruir cómo cambian la metilación del ADN, las mutaciones genéticas y los patrones de actividad génica a lo largo de la progresión del cáncer.

De acuerdo con la publicación, los resultados mostraron por primera vez con técnicas multimodales de célula única que la progresión del glioma IDH está asociada de forma constante con niveles bajos de metilación del ADN en todas las células cancerosas. El análisis vinculó esa hipometilación con una mayor frecuencia de células de glioma con rasgos de célula madre. Estas células presentan una gran plasticidad, es decir, pueden modificar sus propiedades y adaptarse, lo que dificulta su eliminación y favorece la invasión de otros tejidos.

El trabajo también señaló varios mecanismos posibles que conectan la pérdida de metilación con ese comportamiento, entre ellos la activación anómala de genes que deberían estar activos solo en células madre neurales.

El médico Dan Landau, profesor de medicina de Weill Cornell y uno de los autores principales del estudio, explicó que estos tumores “se vuelven más agresivos en el cerebro y más difíciles de tratar”. Y agregó: “El enfoque que adoptamos en este estudio nos da el tipo de imagen detallada de este proceso que hemos buscado durante mucho tiempo y que antes nunca habíamos tenido”.

El hallazgo puede ayudar a explicar por qué algunos pacientes no responden a un fármaco

El otro autor principal del trabajo fue el médico Mario Suvà, profesor del Departamento de Patología y del Krantz Family Center for Cancer Research del Mass General Brigham Cancer Institute. Los primeros autores fueron Masashi Nomura, Ramya Raviram y Joshua S. Schiffman.

Suvà afirmó que este es “uno de los primeros estudios que ofrece información detallada sobre por qué la hipometilación empeora estos gliomas”. Esa observación, según el diario, puede ayudar a interpretar por qué un fármaco inhibidor de IDH utilizado para tratar este tipo de tumores solo beneficia a una parte de los pacientes.

Ese medicamento empuja a las células del glioma hacia estados más maduros, diferenciados y de crecimiento más lento. La hipótesis planteada por los investigadores es que los tumores que no responden podrían presentar más hipometilación, lo que dificultaría la acción del tratamiento.

Suvà lo resumió así: “Una posibilidad que esperamos investigar en futuros estudios es que los gliomas que no responden tengan más hipometilación, lo que hace más difícil que el fármaco funcione”.

Landau y Suvà habían contribuido antes al desarrollo de métodos capaces de registrar múltiples capas de información dentro de células individuales y de analizar grandes conjuntos de datos multidimensionales. Aplicados al cáncer, esos métodos permitieron trazar “árboles ancestrales” de los tumores e identificar los impulsores de su progresión.

En este caso, ese enfoque permitió mapear la evolución típica del glioma IDH desde grados bajos hasta grados altos.