Descubren que el verdadero poder de la metformina está en el intestino y no en el hígado

Un nuevo estudio de la Universidad Northwestern desafía la visión tradicional sobre la metformina, el medicamento más utilizado en el mundo para la diabetes tipo 2, y señala que su principal acción terapéutica ocurre en el intestino, no en el hígado como se creía.

La investigación, publicada en Nature Metabolism y dirigida por el profesor Navdeep Chandel, demuestra que la metformina ralentiza la producción de energía mitocondrial en las células intestinales, lo que obliga al intestino a metabolizar el exceso de glucosa, contribuyendo así al control de los niveles de azúcar en sangre.

Durante décadas, médicos y científicos asumieron que la metformina actuaba principalmente sobre el hígado, suprimiendo la producción de glucosa.

Sin embargo, los nuevos hallazgos indican que este fármaco ejerce su efecto clave en el revestimiento intestinal, donde estimula la utilización de glucosa para evitar el aumento de los niveles en sangre. El cuerpo utiliza la glucosa como fuente de energía, pero su exceso puede conducir a resistencia a la insulina y daño vascular.

Según el equipo de investigación, la ralentización de la producción de energía en las mitocondrias de las células intestinales es el mecanismo que transforma al intestino en un órgano capaz de absorber y procesar el exceso de azúcar.

Cómo actúa la metformina en el intestino: hallazgos clave del estudio

El equipo dirigido por Chandel, profesor de bioquímica y genética molecular en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, utilizó modelos de ratón y datos metabolómicos humanos para demostrar que la metformina inhibe el complejo I mitocondrial en el epitelio intestinal.

Esta inhibición convierte al intestino en un “sumidero” de glucosa, promoviendo su captación y transformación en lactato y lactoil-fenilalanina, y reduciendo así las excursiones glucémicas posprandiales.

Adicionalmente, la investigación identificó una reducción de citrulina, metabolito producido únicamente por las mitocondrias intestinales, y un aumento de la hormona GDF15, asociada a la disminución del apetito y la regulación metabólica.

Según Chandel, estos efectos explican por qué las personas que toman metformina suelen tener niveles más bajos de azúcar en sangre después de las comidas y, en algunos casos, experimentan pérdida de peso.

Comparación con otros compuestos: la berberina y el mecanismo compartido

Otro hallazgo relevante es el paralelismo entre la acción de la metformina y la berberina, un suplemento vegetal de venta libre que ha ganado notoriedad en redes sociales como el “Ozempic de la naturaleza”.

El estudio demostró que tanto la berberina como la fenformina, otra biguanida, ejercen su efecto hipoglucemiante a través de la inhibición del mismo complejo mitocondrial intestinal. Sin embargo, los investigadores advierten que, a diferencia de la metformina, los suplementos como la berberina no cuentan con evidencia clínica robusta ni aprobación regulatoria para el tratamiento de la diabetes.

“La metformina cuenta con décadas de evidencia clínica que la respaldan, mientras que los suplementos como la berberina se someten a pruebas mucho menos rigurosas”, puntualizó Chandel. “Si vas a usar berberina, mejor usa la auténtica”.

Implicancias clínicas y explicación de observaciones en pacientes

Los resultados del estudio permiten comprender varias observaciones clínicas en usuarios de metformina. Las personas tratadas con este fármaco tienden a mostrar niveles más bajos de glucosa en sangre tras las comidas, disminución de citrulina circulante y aumento de GDF15.

Esta última hormona señala al cerebro la necesidad de reducir la ingesta calórica y ajustar el metabolismo, lo que podría explicar el efecto beneficioso sobre el peso corporal observado en algunos pacientes.

Chandel destacó que “la gente siempre se ha preguntado cómo un solo fármaco puede hacer diez cosas. Puede hacerlo si actúa sobre un punto clave de la célula, y actuar sobre las mitocondrias es ese punto clave”.

Metodología: el modelo genético que reveló el mecanismo intestinal

Para confirmar el rol central del intestino en la acción de la metformina, los investigadores emplearon ratones modificados genéticamente para expresar una variante de complejo I mitocondrial resistente al fármaco en las células intestinales.

En estos animales, la capacidad de la metformina para reducir la glucosa en sangre disminuyó notablemente, lo que evidencia que la inhibición del complejo mitocondrial I en el intestino es esencial para su efecto terapéutico.

Zach Sebo, primer autor del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Chandel, resaltó que estos resultados invitan a revisar las suposiciones históricas sobre el mecanismo de la metformina y explorar nuevas vías terapéuticas centradas en los procesos intestinales.

Perspectivas y futuros enfoques en el tratamiento de la diabetes tipo 2

A partir de estos hallazgos, los autores plantean que el desarrollo de fármacos o suplementos dirigidos específicamente al intestino podría representar una estrategia más eficaz y segura para el control glucémico en diabetes tipo 2.

La revisión de los mecanismos históricos permitirá diseñar terapias más personalizadas y menos invasivas, contribuyendo a una gestión más eficiente de la enfermedad.