Más del 70% de los casos de Alzheimer se vincularían con una variante genética, revela un estudio

Según los últimos datos difundidos por la Organización Mundial de la Salud, la enfermedad de Alzheimer representó entre el 60% y el 70% de los 57 millones de casos de demencia en el mundo; es decir, que se estima que entre 34 y 40 millones de personas viven con esta enfermedad, la forma más común de demencia.

Ahora, una investigación reciente del University College London (UCL) y la revista científica npj Dementia revela que entre el 72% y el 93% de los casos de Alzheimer se explican por variantes del gen APOE, especialmente por las denominadas ε3 y ε4.

El gen APOE funciona como una especie de “manual” genético que puede aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad. Las estimaciones, basadas en cuatro grupos de estudio con más de 450.000 participantes, muestran que cerca de la mitad de los diagnósticos de demencia no ocurren sin la influencia de este gen.

Los autores sostienen que este hallazgo cambia la manera de pensar sobre la prevención y los tratamientos, al señalar un solo objetivo genético que no había recibido suficiente atención, según UCL y npj Dementia.

El rol del gen en el desarrollo del Alzheimer

El gen APOE tiene tres variantes principales: ε2, ε3 y ε4. Cada persona recibe dos copias, una de cada progenitor, lo que da lugar a seis combinaciones posibles. Aunque la variante ε4 ha sido señalada durante años como el principal factor genético de riesgo para el Alzheimer, el estudio dirigido por el Dr. Dylan Williams (UCL) resalta que incluso la variante ε3, considerada antes como neutral, eleva el riesgo de padecer la enfermedad en comparación con ε2. “Si reducimos el riesgo vinculado a ε3 y ε4, resulta posible prevenir la mayoría de los casos”, aseguró Williams, según UCL.

El análisis internacional, con equipos de UCL, la Universidad del Este de Finlandia y el Alzheimer’s Disease Genetics Consortium, encontró un patrón claro: la presencia de ε3 y ε4 es muy frecuente tanto en personas que desarrollan Alzheimer como en la población general. Sin embargo, quienes solo tienen la variante ε2 presentan un riesgo mucho menor.

Por ejemplo, en el estudio FinnGen, el 71,5% de los casos se atribuyó al gen APOE. En el Alzheimer’s Disease Genetics Consortium, la cifra llegó al 92,7%. Para todos los tipos de demencia, npj Dementia estimó que alrededor del 45% puede atribuirse a ε3 y ε4, una proporción que supera ampliamente las cifras sugeridas por investigaciones anteriores. Es decir, casi la mitad de los casos se relacionan con estas variantes genéticas.

Las combinaciones posibles de variantes —ε2/ε2, ε2/ε3, ε3/ε3, ε2/ε4, ε3/ε4 y ε4/ε4— forman una escala de riesgo: tener dos copias de ε2 protege más, mientras que tener dos de ε4 representa el mayor peligro.

El impacto de ε3, que es la variante más frecuente en la población mundial, se había subestimado, pero el estudio indica que podría causar un tercio o más de los casos. Dicho de forma sencilla, si una persona tiene ciertas combinaciones de este gen, su riesgo de padecer Alzheimer puede aumentar significativamente, aunque no significa que lo desarrolle sin dudas.

La investigación utilizó grandes bases de datos como UK Biobank, FinnGen y el estudio A4, además del consorcio genético de Alzheimer. En UK Biobank, las variantes de riesgo del gen APOE explicaron más del 75% de los casos.

Para el estudio A4, el 85% de los casos de amiloidosis cerebral, que es una acumulación anormal de proteínas en el cerebro típica del Alzheimer, se relacionó con ε3 y ε4. Este patrón se mantuvo incluso cuando se emplearon distintos criterios para diagnosticar la enfermedad, según los autores.

Sobre los mecanismos, ambos estudios destacan que las proteínas generadas por la variante ε4 eliminan con poca eficacia las placas amiloides cerebrales y alteran el metabolismo de grasas y energía en las neuronas, lo que facilita la inflamación y puede causar muerte celular y Alzheimer.

Las placas amiloides son acumulaciones de proteínas que dañan las neuronas. Aunque aún no se sabe exactamente por qué ε3 eleva el riesgo, los resultados descartan que sea completamente neutral frente a ε2.

Cuál es el impacto de este hallazgo

La magnitud del efecto convierte al gen APOE —en particular las variantes ε3 y ε4— en un blanco directo para el desarrollo de nuevos medicamentos. “En los últimos años, existen avances en edición genética y terapias que permiten intervenir de forma directa sobre factores genéticos de riesgo”, apuntó Williams en declaraciones recogidas por UCL.

Esto significa que ya hay tecnologías capaces de modificar genes para reducir el riesgo, aunque todavía están en etapas iniciales. Sin embargo, npj Dementia subraya que menos del 1% de los ensayos clínicos actuales en Alzheimer se centra en terapias dirigidas al APOE, a pesar de que intervenir en este gen podría prevenir la mayoría de los casos.

Para Sheona Scales, directora de investigación de Alzheimer’s Research UK, los resultados “demuestran que más casos de Alzheimer están vinculados al gen APOE de lo que se pensaba. No todas las personas con estas variantes desarrollan la enfermedad, lo que evidencia la compleja interacción entre genética y otros factores de riesgo”.

Es decir, tener las variantes eleva el riesgo, pero no lo garantiza; el estilo de vida, la salud general y el entorno también influyen. Scales, citada por UCL, añadió que la prevención debe considerar tanto la herencia genética como factores que una persona puede modificar, como el aislamiento social, el colesterol alto o el tabaquismo.

Ambas fuentes aclaran que, aunque la influencia del APOE resulta determinante, el Alzheimer y otras demencias no constituyen enfermedades causadas solo por un gen. Incluso entre quienes tienen el genotipo de mayor riesgo (ε4/ε4), la probabilidad de desarrollar Alzheimer a lo largo de la vida permanece por debajo del 70%.

También existen diferencias entre los grupos estudiados por los métodos usados para el diagnóstico y porque la mayoría de la muestra tiene ascendencia europea, lo que puede dificultar que los resultados se apliquen a otras poblaciones, advirtió npj Dementia.

El principal aporte de estos datos consiste en subrayar que, en la mayoría de la población, la suma de riesgos genéticos y ambientales solo produce Alzheimer si están presentes las variantes APOE ε3 y ε4. Por eso, los expertos insisten en que descifrar y eventualmente neutralizar su impacto debe figurar como prioridad en la lucha contra la demencia.

Los investigadores concluyen que, sin la acción de las variantes APOE ε3 y ε4, la mayoría de los casos de Alzheimer no aparece, independientemente de otros factores hereditarios o de los hábitos de vida.