Cómo funciona el método que logró reprogramar células del oído interno para reemplazar las destruidas por la sordera

Más de 1.500 millones de personas en el mundo conviven con algún grado de pérdida auditiva, según datos de la Organización Mundial de la Salud, y la cifra crece.

Los dispositivos de amplificación y los implantes cocleares permiten compensar parte de esa pérdida, pero ninguno repara el daño en su origen: la destrucción irreversible de las células ciliadas del oído interno, las únicas responsables de convertir las vibraciones sonoras en impulsos eléctricos que el cerebro puede interpretar. Cuando esas células mueren, en los mamíferos no se regeneran solas.

Lo que desconcertaba a los investigadores era, precisamente, por qué esa capacidad regenerativa sí existe en otras especies. Las aves y los peces reponen sus células ciliadas dañadas. Los ratones recién nacidos conservan esa habilidad durante apenas unos días antes de perderla de forma definitiva. La pregunta que guio años de investigación fue si era posible reactivar ese programa biológico dormido en el oído adulto de un mamífero.

Un estudio, publicado en PNAS Nexus, documentó que la activación simultánea de tres factores de transcripción —moléculas que activan redes de genes y dirigen el destino de las células durante el desarrollo embrionario— logró reprogramar células de soporte del oído interno adulto de ratones y transformarlas en células semejantes a estas.

El trabajo, liderado por investigadores de la Universidad del Sur de Illinois, demostró que las células de soporte adultas, bajo las instrucciones moleculares correctas, pueden cambiar de identidad y asumir las características propias de los sensores auditivos que el organismo ya no produce por sí solo.

Una receta molecular, no un interruptor único

Durante años, los científicos buscaron un solo gen maestro capaz de reactivar la regeneración auditiva. La atención se concentró en Atoh1, uno de los primeros factores involucrados en la formación de células ciliadas durante el desarrollo embrionario.

Los experimentos con ese factor único produjeron algunas células nuevas, pero la mayoría permanecía inmadura: carecían de las estructuras microscópicas características y de las conexiones nerviosas necesarias para transmitir señales sonoras. “Abrió el camino para que otros consideraran la terapia génica“, afirmó Alan Cheng, cirujano y profesor de otolaringología en la Universidad de Stanford, según recoge National Geographic.

La investigación avanzó hacia combinaciones de factores. El estudio de PNAS Nexus demostró que la expresión conjunta de Atoh1, Gfi1 y Pou4f3 logró reprogramar células de soporte adultas en células con características propias de estas.

El mecanismo tiene que ver con la epigenética, el conjunto de controles moleculares que determinan qué partes del ADN pueden expresarse, o no, en cada célula. “Cuando las células son jóvenes, el ADN está abierto y disponible”, explicó Brandon Cox, biólogo del desarrollo en la Escuela de Medicina de la Universidad del Sur de Illinois.

“A medida que maduran, la cromatina —la estructura proteica que empaqueta el ADN— se cierra." Los tres factores de transcripción actuarían, en ese esquema, como llaves capaces de volver a abrir esas instrucciones bloqueadas. “Los factores de transcripción suelen actuar en concierto, como un equipo de baloncesto”, afirmó Cheng según National Geographic.

Más células, pero aún sin función auditiva comprobada

Los estudios más recientes han generado cerca de dos mil células ciliadas regeneradas dentro de la cóclea de ratones adultos, una cifra que se aproxima a las tres mil que ese órgano contiene en condiciones normales. “Diría que podemos regenerar células ciliadas de forma más eficiente, no solo unas pocas, sino la cantidad que se necesita en los órganos nativos”, señaló Cheng.

Sin embargo, producir células parecidas a estas bajo el microscopio no equivale a producir células que funcionen como tales. Cada célula ciliada debe desarrollar estereocilios, proyecciones microscópicas organizadas en forma de escalera, y conectarse con precisión a las neuronas auditivas correspondientes.

La cóclea opera además como un mapa de frecuencias: distintas zonas están sintonizadas con distintos tonos, por lo que la ubicación exacta de cada conexión neuronal determina qué sonido se percibe. “Si tenemos una nueva célula ciliada en una zona de baja frecuencia conectada a una neurona de alta frecuencia, no va a funcionar”, precisó Cox en declaraciones a National Geographic. "El mayor obstáculo que debemos superar es la recuperación funcional“, agregó.

Las sinapsis, otra frontera de la investigación auditiva

La regeneración de células ciliadas atrae la mayor atención, pero no es la única vía que exploran los científicos. Gabriel Corfas, director del Instituto de Investigación Auditiva Kresge en la Universidad de Michigan, señala que parte del daño podría ocurrir antes de que mueran las células ciliadas: en las sinapsis, las uniones microscópicas a través de las cuales esas células transmiten información sonora a las neuronas auditivas.

“Hay trabajo sólido que indica que lo primero que perdemos con la edad son las sinapsis, no las células ciliadas ni las neuronas”, afirmó Corfas.

El estudio demostró que restaurar esas conexiones mejora el rendimiento auditivo en ratones con pérdida provocada por el envejecimiento y la exposición al ruido. El director describe la regeneración sináptica como una meta de dificultad intermedia, al argumentar que reparar los circuitos existentes podría resultar más asequible que reconstruir desde cero una célula sensorial.