Identifican una proteína clave en el envejecimiento cerebral y la función de la memoria

Una reciente investigación realizada ratones ha encontrado que una célula inmunitaria presente en la sangre contribuye al envejecimiento cognitivo y que bloquear su acción podría revertir estos cambios.

El estudio liderado por la Universidad de California y difundido en la revista Nature profundiza una investigación iniciada en 2018 y publicada en la revista Immunity. Fue realizado en modelos murinos e identificó que células inmunitarias envejecidas, en particular los linfocitos CD8+, pueden desencadenar el deterioro de la memoria mediante la liberación de una proteína asociada al envejecimiento cerebral.

Estos hallazgos revelan que al bloquear la actividad de dichos linfocitos o inhibir su factor secretado, la enzima granzyme K (GZMK), se logra restaurar la función cognitiva en animales de edad avanzada.

“Ni siquiera necesitamos acceder al cerebro para empezar a tratar el deterioro cognitivo”, afirma Saul Villeda en Nature, neurocientífico de la Universidad de California en San Francisco y coautor del estudio.

“Podemos bloquear ciertas sustancias en la sangre para influir en la memoria”, dijo el investigador.

El hallazgo de que estas células influyen en el cerebro desde el exterior “revela algo completamente nuevo”, afirma Paloma Navarro Negredo, neuroinmunóloga del Instituto Federal Suizo de Tecnología de Lausana.

Cómo realizaron el estudio

La investigación partió de la observación de que el envejecimiento está vinculado al deterioro cognitivo, pero hasta ahora los mecanismos periféricos responsables permanecían poco definidos.

El equipo de investigadores utilizó la técnica quirúrgica de parabiosis para unir los sistemas circulatorios de un ratón joven y uno viejo, con el objetivo de analizar si las células inmunitarias jóvenes mostraban signos de envejecimiento al exponerse a la sangre de ratones mayores y viceversa.

En los experimentos, la alteración de la memoria dependiente del hipocampo coincidió con la presencia de niveles elevados de GZMK en el plasma de ratones ancianos y en jóvenes expuestos a linfocitos CD8+ envejecidos.

El estudio expone que la inhibición de GZMK en ratones mayores condujo a una menor tasa de errores en pruebas que evalúan el aprendizaje y la memoria, colocando en primer plano la relación causal entre la proteína circulante y el déficit cognitivo.

La transferencia de linfocitos CD8+ ancianos a ratones jóvenes provocó en estos últimos una disminución en la expresión de genes clave para la plasticidad sináptica en el hipocampo, como Homer1, CamkII y Synapsin1.

Además, estos animales mostraron deterioro en el desempeño de pruebas de memoria dependientes del hipocampo, frente a los controles. Esta alteración cognitiva fue reversible mediante tratamientos que bloquearon la activación de linfocitos CD8+ o la función específica de GZMK.

Los investigadores utilizaron la toxina pertussis para inhibir vías de señalización fundamentales en los linfocitos CD8+ envejecidos. Este abordaje restauró en gran medida la expresión génica y la función cognitiva. Asimismo, mantener la activación de los linfocitos, incluso cuando era inhibida parcialmente, bastaba para deteriorar el aprendizaje y la memoria de los animales jóvenes.

Un elemento adicional del estudio consistió en emplear inhibidores específicos de GZMK en ratones ancianos, lo que resultó en una mejora significativa de su puntuación en los tests cognitivos. Este efecto posiciona a los factores circulantes, en particular la GZMK derivada de linfocitos CD8+ envejecidos, como potenciales dianas terapéuticas para mitigar el declive cognitivo ligado a la edad.

El trabajo también señala que la identidad exacta de las poblaciones celulares de la barrera cerebral que median este efecto permanece sin dilucidar. Los autores enfatizan que el envejecimiento cerebral resulta probablemente de una combinación de factores circulantes y que la GZMK no es exclusiva de los linfocitos CD8+, aunque su papel en este contexto es determinante.

La investigación evidencia que la activación y la secreción de proteínas por parte de células inmunitarias envejecidas pueden contribuir a la alteración de la memoria. Estos datos abren la puerta a futuras intervenciones dirigidas a elementos del sistema inmune periférico, especialmente la modulación de GZMK, para restaurar aspectos de la cognición en la vejez y mejorar la calidad de vida en personas mayores, según los autores.