Identifican una causa genética de resistencia al tratamiento del cáncer de próstata

La mayoría de los casos de cáncer de próstata dependen de las hormonas sexuales masculinas, conocidas como andrógenos, para crecer. Por ese motivo, el tratamiento estándar se enfoca en reducir los niveles de andrógenos o bloquear su actividad, aunque muchos tumores desarrollan resistencia y la enfermedad reaparece.

En un estudio publicado en EMBO Molecular Medicine, un equipo internacional liderado por el profesor Yosef Yarden, laureado con el Premio Israel y miembro del Instituto Weizmann de Ciencias, identificó una de las principales causas de esta resistencia. Una alteración genética común, presente en aproximadamente la mitad de los cánceres de próstata —la fusión de dos genes— permite que los tumores eludan su dependencia de las hormonas masculinas y dependan, en cambio, de otra hormona esteroidea: el cortisol.

Utilizando modelos murinos de cáncer de próstata humano, el equipo, encabezado por el Dr. Arunachalam Sekar, demostró que una terapia combinada dirigida tanto a la señalización de los andrógenos como a la actividad del cortisol puede suprimir el crecimiento tumoral a lo largo del tiempo y prolongar la supervivencia.

Estos resultados sugieren una nueva estrategia terapéutica para los pacientes cuyos tumores presentan esta fusión genética.

De la fusión genética a la estrategia de tratamiento

El estudio también plantea una preocupación clínica relevante. Los medicamentos esteroides suelen administrarse a pacientes con cáncer de próstata avanzado, pero los nuevos hallazgos indican que, en tumores con la fusión genética, este tratamiento podría favorecer el crecimiento del cáncer.

En la investigación —basada en parte en datos de pacientes humanos obtenidos en colaboración con el Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Maryland—, los científicos revelaron cómo la fusión génica conduce a la resistencia terapéutica.

El gen fusionado produce una proteína que se asocia con el receptor de glucocorticoides (cortisol), activando genes que promueven el cáncer y ayudando a los tumores a evadir la terapia hormonal estándar. Normalmente, la señalización de los andrógenos suprime esta vía, pero cuando la actividad androgénica es bloqueada por el tratamiento, se activa la vía alternativa impulsada por el cortisol.

El equipo demostró que inhibir el receptor de glucocorticoides o disminuir la señalización del cortisol puede contrarrestar este efecto. En modelos experimentales, la combinación de estos enfoques con la terapia antiandrogénica estándar resultó notablemente más efectiva que cada tratamiento por separado.

“Estos hallazgos sugieren que los pacientes con la fusión génica podrían beneficiarse de una terapia combinada”, afirma Yarden.

“También subrayan la necesidad de precaución al recetar esteroides, ya que estos medicamentos pueden activar la vía del cortisol que permite al cáncer resistir el tratamiento. Un fármaco que bloquea los receptores de cortisol fue aprobado el mes pasado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el cáncer de ovario. Dado que este medicamento mostró resultados prometedores en ratones en nuestro estudio, espero que también sea eficaz en el cáncer de próstata”.

El profesor Yosef Yarden dirige el Instituto Dwek para la Investigación en Terapia del Cáncer y ocupa la Cátedra Harold y Zelda Goldenberg de Biología Celular Molecular.

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.