Por qué el sistema inmune podría defender contra el cáncer y, al mismo tiempo, atacar el cerebro

Un equipo científico internacional demostró, en una investigación publicada en la revista científica Nature, que ciertos anticuerpos desarrollados por el sistema inmune para combatir el cáncer pueden evolucionar y desencadenar enfermedades autoinmunes que afectan al cerebro.

Los investigadores emplearon un modelo experimental de cáncer de mama triple negativo en ratones, en el que introdujeron la expresión controlada de receptores NMDA —proteínas claves para la comunicación entre neuronas— en las células tumorales.

Esta estrategia permitió observar cómo el sistema inmune reaccionó ante la presencia de estas proteínas, habitualmente restringidas al cerebro, y cómo evolucionaron los anticuerpos desde formas poco reactivas hasta variantes capaces de atacar tejidos sanos.

Los resultados aportan nuevas evidencias sobre la compleja relación entre inmunidad tumoral y autoinmunidad, y abren interrogantes sobre los límites entre defensa y daño en el organismo.

Un vínculo directo entre inmunidad antitumoral y autoinmunidad

El trabajo verificó que la expresión anómala de los receptores GluN1 y GluN2B en tumores de mama provocó una respuesta inmunológica robusta. El sistema inmune no solo detectó y atacó las células cancerosas, sino que también impulsó la maduración de anticuerpos capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y afectar el sistema nervioso central.

Los investigadores rastrearon el origen de estos anticuerpos y confirmaron que derivaron de células B con baja afinidad por proteínas propias. Tras sucesivas etapas de maduración dentro del tumor, adquirieron una alta afinidad y capacidad de modificar la función de los receptores NMDA. A medida que avanzó este proceso, surgieron variantes de anticuerpos con efectos diferenciados sobre los receptores.

El estudio documentó la diversidad funcional de los anticuerpos generados: algunos actuaron potenciando la actividad de los receptores NMDA, mientras otros la inhibieron. En los ratones que desarrollaron títulos elevados de estos anticuerpos, se observó una regresión espontánea del tumor tras el pico de la respuesta inmune, lo que evidencia el potencial del sistema inmunológico para limitar el crecimiento tumoral.

Cuando los investigadores transfirieron al cerebro uno de los anticuerpos que aumentaba la actividad de estos receptores, los animales presentaron inestabilidad autonómica y una disminución del umbral para convulsiones, síntomas característicos de la encefalitis autoinmune asociada a cáncer. En contraste, los anticuerpos con efecto inhibidor no desencadenaron síntomas similares, lo que sugiere que el riesgo de enfermedad depende del tipo de anticuerpo predominante.

Implicancias clínicas y hallazgos en pacientes

El estudio analizó muestras de sangre y tejido tumoral de 53 mujeres con cáncer de mama triple negativo. Encontró que el 15 % presentaba niveles elevados de anticuerpos contra los receptores NMDA, en correlación con la expresión de estos receptores en las células tumorales. Ninguna de las pacientes con títulos altos de anticuerpos experimentó progresión de la enfermedad durante un seguimiento promedio superior a cuatro años, lo que sugiere un posible efecto protector de la respuesta inmune.

Los autores advirtieron que la presencia de anticuerpos en sangre no implica necesariamente el desarrollo de enfermedades neurológicas. Para que los anticuerpos generen daño cerebral, deben atravesar la barrera hematoencefálica, una condición que no se da en todos los pacientes. Esta distinción resulta clave, ya que la mayoría de las personas con títulos elevados de anticuerpos no desarrolla encefalitis autoinmune ni otros síntomas neurológicos.

El estudio también indicó que este efecto no se limita al cáncer de mama. La expresión de receptores NMDA se observó en distintos tumores y la aparición de anticuerpos similares podría tener implicancias en otras patologías oncológicas.

Dinámicas de la vigilancia inmunológica y desafíos clínicos

Los resultados del estudio muestran que la autoinmunidad puede surgir a partir de la vigilancia inmunológica contra el cáncer. Los autores plantearon que los anticuerpos germinales pueden haber evolucionado como un mecanismo de defensa para detectar células que reactivan programas de desarrollo, como ocurre en infecciones virales o en el cáncer. No obstante, tras madurar, estos anticuerpos pueden atacar tejidos sanos y favorecer el desarrollo de enfermedades autoinmunes, especialmente si logran acceder al cerebro.

El trabajo indicó que, aunque los hallazgos en modelos animales y muestras humanas son sólidos, existen limitaciones. Los autores reconocieron que su aproximación experimental simplifica una realidad más compleja y que serán necesarios estudios adicionales para comprender cómo se produce la transición de una respuesta inmune protectora a una patológica en seres humanos.

Se remarcó la necesidad de mejorar la clasificación y el tratamiento de las enfermedades neuropsiquiátricas de origen autoinmune, dado que un mismo tipo de anticuerpo puede tener efectos activadores o inhibidores según su evolución y el contexto biológico.

De acuerdo con los investigadores, diagnósticos más precisos y terapias personalizadas permitirían maximizar la eficacia antitumoral sin aumentar el riesgo de daño neurológico.