Un equipo de investigación identificó que el consumo crónico de alcohol detuvo la regeneración de las células hepáticas y llevó a los pacientes a perder la capacidad del hígado para repararse, incluso después de suspender la ingesta.
El artículo publicado en Nature Communications incluyó hallazgos sobre el modo en que la inflamación, derivada del daño alcohólico, alteró el funcionamiento celular, haciendo que las células queden en un estado transitorio y dificulten la recuperación definitiva del órgano. Los científicos pertenecen a la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, la Universidad de Duke y Chan Zuckerberg Biohub Chicago, en Estados Unidos.
El hígado frente al alcohol
El hígado mostró una extraordinaria capacidad para regenerarse tras sufrir daños o procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, en pacientes que desarrollaron enfermedad hepática asociada al alcohol, esa función terminó exhausta. Esta condición se posicionó como la principal causa de mortalidad relacionada con el hígado a nivel global, con cerca de 3 millones de decesos al año.
El profesor de bioquímica Auinash Kalsotra de la Universidad de Illinois y la profesora Anna Mae Diehl de la Escuela de Medicina de Duke codirigieron la investigación. “Sabíamos que el hígado deja de funcionar y deja de regenerarse en pacientes con hepatitis alcohólica y cirrosis, incluso cuando un paciente ha dejado de consumir alcohol, pero no sabíamos por qué”, detalló Kalsotra.
Además, agregó: “La única opción real que salva vidas una vez que un paciente llega al estado de insuficiencia hepática es el trasplante. Pero si comprendiéramos por qué estos hígados fallaban, tal vez podríamos intervenir”.
Entre la función y la regeneración
A lo largo de los últimos cinco años, los equipos de los laboratorios de Kalsotra y Diehl indagaron en los mecanismos moleculares y celulares que sostuvieron la capacidad regenerativa del hígado. Descubrieron que las células hepáticas, durante el proceso de regeneración, lograron reprogramar su expresión genética para volver a ser células progenitoras, multiplicarse y luego revertir ese proceso para convertirse nuevamente en células maduras y funcionales.
La investigación dirigida a distinguir las diferencias entre muestras de hígados sanos y de hígados afectados por hepatitis o cirrosis asociada al alcohol, obtenidas en el Hospital Johns Hopkins, permitió advertir un fenómeno recurrente en los tejidos enfermos. “Lo primero que notamos en los hígados enfermos fue que, aunque las células dañadas comenzaron el proceso de reprogramación hacia el estado regenerativo, no completaron ese proceso y quedaron atrapadas en un limbo transicional”, señalaron Ullas Chembazhi y Sushant Bangru, estudiantes de posgrado y primeros autores del artículo.
“No son ni células adultas funcionales ni progenitoras proliferativas. Como no funcionan, se incrementa la presión sobre el resto de las células. Así que intentan regenerarse, pero todas acaban en ese estado improductivo cuasi-progenitor, y eso es lo que está causando la insuficiencia hepática”, puntualizaron.
Las claves moleculares
La investigación fue más allá e identificó el origen del problema. El equipo se propuso determinar qué proteínas sintetizaban las células hepáticas y, a su vez, qué moléculas de ARN transmitían las instrucciones para ese proceso.
En palabras de Kalsotra: “Al comparar las muestras, observamos que el ARN sufría un empalme incorrecto de manera generalizada en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, que afectaba a miles de genes importantes y comprometía las principales funciones de las proteínas”.
El equipo identificó una deficiencia de la proteína ESRP2, encargada de asegurar un empalme correcto del ARN. “Las proteínas funcionan en lugares muy específicos de la célula, y eso depende de secuencias dentro de la proteína que la llevan a ese sitio particular. Descubrimos que, en muchos casos, la secuencia que dicta dónde se localiza la proteína en una célula estaba mal empalmada”, añadió Kalsotra. “Por eso fue relevante realizar los distintos análisis que llevamos a cabo”, precisó.
Los científicos comprobaron la hipótesis sobre ESRP2 con ratones modificados. Estos animales, que no tenían el gen para esa proteína, sufrieron daños en el hígado y no pudieron recuperarse, igual que las personas con enfermedades hepáticas graves relacionadas con el alcohol. Después, los investigadores vieron que, en estos casos, algunas células del cuerpo liberaban sustancias que bloqueaban la producción de ESRP2 en el hígado.
“Espero que estos hallazgos sirvan de base para futuros estudios clínicos. Podemos utilizar esos ARN mal empalmados como marcadores diagnósticos o desarrollar tratamientos para frenar la inflamación. Y si logramos corregir los defectos de empalme, tal vez podamos mejorar la recuperación y restaurar los hígados dañados”, concluyó Kalsotra.
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