Un estudio publicado en la revista Brain identificó un receptor que podría convertirse en un objetivo para reducir la neuroinflamación, un proceso vinculado con enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis múltiple, la depresión y la esquizofrenia.
El equipo, liderado por el profesor Nicholas Barnes, de la Universidad de Birmingham, comprobó que bloquear el receptor P2X7 disminuye la respuesta inflamatoria en tejido cerebral humano vivo.
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Los investigadores analizaron células inmunitarias cultivadas y muestras de tejido cerebral obtenidas durante cirugías neurológicas. Detectaron que el receptor P2X7 favorece la liberación de citoquinas, proteínas que regulan la inflamación. Cuando aplicaron un fármaco capaz de bloquearlo, la producción de estas sustancias se redujo.
La neuroinflamación puede surgir tras un traumatismo o una conmoción cerebral. También puede mantenerse durante años en enfermedades neurodegenerativas. Si se prolonga, puede dañar las conexiones entre neuronas, alterar su funcionamiento y acelerar la muerte celular.
El hallazgo abre la posibilidad de reutilizar medicamentos que ya fueron evaluados en personas para limitar la inflamación dentro del sistema nervioso central.
“Este descubrimiento supone un avance hacia la reutilización de terapias existentes para combatir la neuroinflamación desde su origen”, afirmó Barnes en un comunicado de la Universidad de Birmingham.
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El receptor que detecta el daño celular
El receptor P2X7 funciona como un canal iónico que reconoce señales de peligro liberadas por células lesionadas o moribundas. Una de esas señales es el ATP extracelular, una molécula que, fuera de las células, activa la maquinaria inflamatoria de la microglía.
La microglía es el conjunto de células inmunitarias residentes del sistema nervioso central. Su función incluye detectar daños, eliminar restos celulares y liberar citocinas, proteínas que coordinan la respuesta inmunitaria, pero su activación excesiva puede causar daño en el tejido circundante.
Los experimentos identificaron al P2X7 como un impulsor de la liberación de citocinas proinflamatorias. Al estimular las células con BzATP, un compuesto que activa ese receptor, los investigadores observaron un aumento dependiente de la concentración de interleucina-1 beta e interleucina-18, dos citocinas vinculadas con la inflamación.
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El efecto se redujo de manera dependiente de la concentración cuando se aplicaron antagonistas selectivos de P2X7. También disminuyó con inhibidores del complejo NLRP3 y de la caspasa-1, lo que apunta a la participación del inflamasoma, un sistema molecular que activa respuestas inflamatorias dentro de las células.
Células obtenidas de la sangre y cortes cerebrales humanos
El equipo tuvo que resolver una limitación para estudiar la microglía humana. Estas células cambian rápidamente su expresión genética, pierden sus ramificaciones y dejan de conservar sus características fisiológicas cuando son extraídas de su entorno cerebral.
Para sortear ese problema, los científicos desarrollaron un método que transforma monocitos de sangre periférica humana en células similares a la microglía. Los monocitos son células inmunitarias circulantes que, durante el envejecimiento cerebral, pueden atravesar la barrera hematoencefálica y reforzar la población microglial residente.
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Barnes explicó que la microglía humana pierde sus rasgos distintivos al salir del cerebro, probablemente por la ausencia de señales reguladoras esenciales.
Las células derivadas de monocitos fueron expuestas a estímulos inflamatorios para analizar su respuesta. Cuando recibieron un antagonista específico de P2X7, la producción de señales inflamatorias se interrumpió y se preservó la salud de las células cercanas.
El resultado fue comprobado después en cortes de cerebro humano obtenidos de pacientes sometidos a neurocirugía. En ese tejido, la activación de P2X7 también provocó liberación de citocinas y los antagonistas selectivos la bloquearon en concentraciones farmacológicamente relevantes.
La vía para ensayos en pacientes
El desarrollo de un medicamento nuevo para el sistema nervioso central suele requerir entre 10 y 15 años y miles de millones de dólares. La reutilización de antagonistas de P2X7 ya existentes podría evitar parte de las demoras asociadas con las etapas habituales de seguridad y toxicología.
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Los investigadores preparan protocolos de ensayos clínicos para evaluar estos compuestos en personas con enfermedades neurodegenerativas y con lesiones cerebrales traumáticas. Estas últimas constituyen una causa importante de muerte en el mundo y no cuentan con medicamentos aprobados para tratar el daño inflamatorio posterior al traumatismo.
Barnes indicó que los resultados con microglía derivada de monocitos impulsaron la validación en tejido cerebral humano procedente de cirugías. “Esta traducción exitosa significa que la siguiente etapa será el desarrollo de ensayos clínicos en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y pacientes con lesión cerebral traumática, donde no existen tratamientos farmacológicos eficaces para reducir la neuroinflamación y el daño resultante”, afirmó.
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