Un estudio explica qué pasa en el hígado cuando aparece la resistencia a la insulina en personas con obesidad

Un estudio liderado por la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de Harvard identificó un mecanismo específico en el hígado que podría vincular la obesidad con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. El trabajo sugiere que una producción deficiente de coenzima Q favorece un exceso de ROS que altera el metabolismo del azúcar. El hallazgo, publicado en mayo de 2025, podría orientar el desarrollo de tratamientos más precisos que los disponibles hasta ahora.

La resistencia a la insulina es la condición en la que el organismo necesita cantidades cada vez mayores de esa hormona para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de rangos normales. Con el tiempo, ese esfuerzo sostenido agota al páncreas y puede derivar en diabetes tipo 2, hígado graso y enfermedad cardiovascular. Pese a su prevalencia global, los mecanismos exactos que la desencadenan en personas con obesidad no se comprendían del todo. Un estudio publicado en Nature, revista científica de referencia internacional, vendría a cerrar una de esas brechas de conocimiento que, según sus autores, llevaba tres décadas sin respuesta.

“Nuestros hallazgos constituyen el primer paso hacia la solución de un problema complejo en el campo de la investigación sobre enfermedades metabólicas que llevaba tres décadas sin resolver”, afirmó Gökhan S. Hotamisligil, profesor James Stevens Simmons de Genética y Metabolismo y autor de correspondencia del estudio, según el comunicado de prensa de Harvard. “Durante mucho tiempo se asoció el exceso de ROS con la obesidad y las enfermedades relacionadas con la edad, pero no se sabía con precisión por qué, dónde ni cómo se producía ese exceso, lo que limitaba el avance hacia tratamientos más focalizados. Este estudio ayuda a cerrar esas brechas.”

Qué ocurre dentro del hígado

Las mitocondrias, que funcionan como centrales energéticas dentro de las células, producen durante su actividad normal unas moléculas llamadas especies reactivas de oxígeno, abreviadas como ROS, que en cantidades controladas son necesarias para el funcionamiento del organismo. El problema surge cuando esa producción se dispara. Hasta ahora se sabía que la obesidad provoca un exceso de esas moléculas dañinas, pero no se conocía el mecanismo preciso que lo origina.

El equipo de Harvard focalizó su investigación en el hígado, un órgano clave para el metabolismo de la glucosa y los lípidos que nunca había sido estudiado en detalle desde ese ángulo. Al analizar todas las posibles fuentes de ROS en hígados de ratones obesos y delgados, los investigadores hallaron que en los animales con obesidad el hígado no produciría cantidades adecuadas de coenzima Q, una molécula que las células usan para producir energía.

Esa deficiencia desencadena un proceso anómalo conocido como transporte inverso de electrones, en el que la maquinaria energética de la célula funciona al revés, como una cinta transportadora que invierte su dirección, y que lleva a las mitocondrias a generar ROS en exceso. La consecuencia directa sería una alteración del metabolismo.

El estudio también halló patrones similares al analizar genes y medir los niveles de coenzima Q en personas con hígado graso, otra enfermedad metabólica estrechamente vinculada a la obesidad. Los autores aclaran que los experimentos principales se realizaron en ratones, y que las observaciones en humanos —aunque consistentes con los hallazgos animales— son aún preliminares y requerirán estudios clínicos adicionales para confirmar si el mismo mecanismo opera de igual manera en personas.

Por qué los antioxidantes clásicos no alcanzan

Durante años, la investigación sobre el exceso de ROS se orientó hacia el uso de antioxidantes de amplio espectro, compuestos que neutralizan esas moléculas de forma indiscriminada. Sin embargo, los estudios clínicos no mostraron mejoras consistentes en personas con obesidad, resistencia a la insulina o enfermedad cardiovascular. El nuevo trabajo de Harvard plantea un cambio de enfoque: si no se conoce el origen preciso del exceso de ROS, cualquier intervención resulta demasiado inespecífica para ser eficaz.

“En lugar de intervenciones amplias y no selectivas, investigamos sistemáticamente las fuentes de ROS mitocondriales y ahora sabemos con precisión de dónde proviene el exceso y por qué”, explicó Renata Goncalves, investigadora asociada en el Departamento de Metabolismo Molecular y autora principal del estudio, según el comunicado de prensa de la institución. “En el futuro, en lugar de antioxidantes de amplio espectro, podría desarrollarse una combinación de compuestos capaz de reducir eficazmente las ROS mitocondriales”, agregó, ya sea disminuyendo el transporte inverso de electrones, aumentando los niveles de coenzima Q, o ambas estrategias a la vez.

Qué implica para la comprensión de la diabetes y el hígado graso

La resistencia a la insulina no suele dar síntomas claros en sus primeras etapas, lo que dificulta su detección temprana. Entre las señales que los especialistas asocian con su presencia se encuentran la acumulación de grasa en el abdomen, el cansancio persistente, los niveles elevados de triglicéridos y la glucemia en ayunas, es decir, el nivel de azúcar en sangre medido antes de la primera comida del día, por encima de los valores normales. Su vínculo con el hígado graso es bidireccional: la resistencia a la insulina favorece la acumulación de grasa en el hígado, y esa acumulación, a su vez, agrava la resistencia hormonal.

El hecho de que el estudio haya encontrado alteraciones similares en la coenzima Q de personas con hígado graso refuerza la hipótesis de que el mecanismo descrito no sería exclusivo de la diabetes tipo 2, sino que podría estar en la base de un espectro más amplio de enfermedades metabólicas. El trabajo concluye que identificar la fuente exacta de la disfunción mitocondrial permitiría, por primera vez, diseñar estrategias terapéuticas que ataquen el problema en su origen y no solo sus consecuencias.

La investigación fue publicada en Nature con el título Ubiquinone deficiency drives reverse electron transport to disrupt hepatic metabolic homeostasis in obesity (“La deficiencia de ubiquinona impulsa el transporte inverso de electrones y altera la homeostasis metabólica hepática en la obesidad”).