Identifican un papel clave de la microbiota en el cáncer: cómo las bacterias intestinales potencian la quimioterapia

Desde hace décadas, la quimioterapia basada en nanopartículas enfrenta un obstáculo que limita su eficacia: el hígado intercepta y elimina del torrente sanguíneo gran parte del fármaco antes de que llegue al tumor. Investigadores de The University of Texas MD Anderson Cancer Center identificaron que la microbiota intestinal, ese conjunto de bacterias y microorganismos que habitan el intestino, regula directamente cuánto tiempo circulan esos fármacos en el organismo.

A partir de ese hallazgo, realizado en modelos animales (ratones), lograron duplicar el tiempo de circulación de la quimioterapia nanoparticulada, aumentar su acumulación en los tumores y prolongar la supervivencia en modelos de laboratorio de cuatro tipos distintos de cáncer. Lo que durante años se trató como un problema de diseño farmacológico resultó tener una respuesta inesperada en el ecosistema microbiano del intestino.

Con solo reconfigurar las bacterias intestinales mediante un antibiótico de uso habitual, el tiempo que el fármaco permanecía activo en sangre se duplicó. El estudio fue publicado en la revista Nature Materials y estuvo liderado por Betty Kim, profesora de neurocirugía; Wen Jiang, profesor asociado de oncología radioterápica; y Jennifer Wargo, profesora de oncología quirúrgica y medicina genómica, los tres de MD Anderson.

El equipo desarrolló el trabajo en el marco del Platform for Innovative Microbiome and Translational Research (PRIME-TR, programa colaborativo de MD Anderson), y representa la primera demostración de que la microbiota intestinal puede incidir en la forma en que la quimioterapia se distribuye físicamente en el cuerpo.

Los fármacos de quimioterapia nanoparticulada, cuya formulación consiste en empaquetar el agente activo dentro de portadores microscópicos —como liposomas o partículas de albúmina—, se emplean para tratar cánceres de mama, ovario y páncreas, entre otros. Su mayor limitación reside en que la mayor parte del fármaco nunca llega al tumor: las células de Kupffer, macrófagos residentes en el hígado que actúan como filtros inmunes del torrente sanguíneo, lo eliminan de forma agresiva antes de que alcance su destino.

Cómo el intestino le da órdenes al hígado

El vínculo entre el intestino y esas células hepáticas pasa por una familia de moléculas llamadas ácidos biliares, compuestos naturales que se producen cuando las bacterias intestinales procesan la bilis y que, al llegar al hígado, mantienen a las células de Kupffer en un estado activo y dispuesto a engullir partículas.

Cuando los investigadores administraron metronidazol, un antibiótico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) con un historial clínico consolidado, los niveles de ciertas bacterias intestinales cayeron. Con ellas, se redujeron también los ácidos biliares, y las células de Kupffer pasaron a un estado silencioso, con menor capacidad para filtrar partículas del torrente sanguíneo.

El resultado fue que esas células hepáticas retuvieron menos partículas del fármaco, lo que se tradujo en una circulación más prolongada de la quimioterapia, mayor acumulación en el tumor y una desaceleración del crecimiento tumoral con supervivencia prolongada en modelos de laboratorio de cáncer de colon, mama, melanoma y páncreas.

“Durante décadas, los científicos intentaron abordar la agresividad con que el hígado filtra los nanomedicamentos rediseñando los propios fármacos. Nuestra investigación muestra que la biología del organismo, específicamente la microbiota intestinal, es tan importante como el diseño de la partícula”, afirmó Wen Jiang, profesor asociado de oncología radioterápica en MD Anderson, según el comunicado de prensa.

“Este es el primer estudio que demuestra que la microbiota intestinal puede impactar directamente en la quimioterapia, lo que abre una estrategia completamente nueva para potenciar el tratamiento del cáncer”.

Un punto central del trabajo fue demostrar que el beneficio lo genera la microbiota en sí misma y no el antibiótico residual. Para eso, los investigadores realizaron un trasplante de microbiota fecal, procedimiento que consiste en transferir comunidades de microorganismos intestinales de ratones donantes tratados con metronidazol a modelos receptores sin microbiota propia, sin que el material transferido contuviera antibiótico detectable. Pese a esa ausencia, los receptores mostraron la misma mejora en la llegada del fármaco al tumor que se había observado en el grupo original.

La microbiota como protagonista del efecto

El análisis del material genético de las células del hígado reveló, además, un desplazamiento en las poblaciones de células de Kupffer: pasaron de un estado activo, orientado a engullir partículas, a uno en reposo.

El estudio de los metabolitos presentes en el organismo identificó, al mismo tiempo, reducciones en la disponibilidad de ácidos biliares que dependían directamente de la composición de la microbiota. En otras palabras, la microbiota define el estado funcional de las células hepáticas que deciden cuánta quimioterapia llega al tumor, y ese estado puede transferirse de un organismo a otro.

Esto se suma a una línea de investigación del Laboratorio Wargo y PRIME-TR que ya había demostrado que la microbiota intestinal puede potenciar la eficacia de la inmunoterapia al reactivar el sistema inmune contra las células cancerosas. La distinción con el nuevo hallazgo es que el mecanismo ahora documentado opera de forma independiente de las defensas inmunes: actúa sobre cómo el organismo absorbe, distribuye y elimina el fármaco, sin involucrar la respuesta inmunitaria.

El metronidazol ya cuenta con aprobación regulatoria, lo que lo convierte en un candidato cercano para ser evaluado en combinación con quimioterapia nanoparticulada en ensayos clínicos. “La depuración hepática no es una restricción fisiológica fija, sino un estado dinámico que puede modularse a través de la microbiota”, señaló Jennifer Wargo, profesora de oncología quirúrgica y medicina genómica en MD Anderson, según el comunicado de prensa.

“Al comprender cómo la microbiota moldea la entrega del fármaco, podemos empezar a pensar en la quimioterapia no solo como una interacción fármaco-tumor, sino como una interacción fármaco-microbiota-organismo, lo que cambia la forma en que podríamos diseñar planes de tratamiento para los pacientes en el futuro”.

De los modelos de laboratorio a la clínica

El trabajo también sugiere que los perfiles de microbiota intestinal y los niveles de ácidos biliares en sangre podrían servir como indicadores para identificar qué pacientes responderán mejor a los fármacos nanoparticulados y cuáles se beneficiarían de una modulación de la microbiota antes del tratamiento.

Entre las vías exploradas para la aplicación clínica figuran la administración de metronidazol en ciclos cortos junto con la quimioterapia nanoparticulada; la identificación de combinaciones bacterianas específicas capaces de reproducir el estado de baja filtración hepática; y el desarrollo de terapias orientadas a los ácidos biliares que imiten el efecto, evitando el uso prolongado de antibióticos, cuyo abuso puede reducir la diversidad de la microbiota intestinal.