Descubren que el ritmo circadiano regula genes clave asociados al riesgo de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno del cerebro que lentamente destruye la memoria y las habilidades de pensamiento y, con el tiempo, la capacidad de realizar hasta las tareas más sencillas, explicó el Instituto Nacional del Envejecimiento de Estados Unidos (NIA).

Las alteraciones en los ritmos circadianos han sido durante mucho tiempo una característica reconocida de la enfermedad, manifestándose en síntomas como noches de insomnio y siestas diurnas prolongadas en el inicio, mientras que el síndrome vespertino, o la confusión al final del día, es típico de las etapas posteriores.

Ahora, un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha logrado demostrar en un estudio en ratones que estos ritmos internos se ven profundamente afectados en el cerebro, modificando la regulación de cientos de genes vinculados a funciones clave.

“Existen 82 genes asociados al riesgo de padecer Alzheimer, y hemos descubierto que el ritmo circadiano controla la actividad de aproximadamente la mitad de ellos”, afirmó Erik S. Musiek, profesor de Neurología Charlotte & Paul Hagemann en WashU Medicine, quien dirigió el estudio.

El estudio, publicado en Nature Neuroscience, reveló que en ratones diseñados para simular la enfermedad, los patrones normales de actividad diaria de estos genes sufrieron alteraciones notables.

Según Musiek, “saber que muchos de estos genes del Alzheimer están regulados por el ritmo circadiano nos brinda la oportunidad de encontrar maneras de identificar tratamientos terapéuticos para manipularlos y prevenir la progresión de la enfermedad”.

De acuerdo con Musiek, las alteraciones en los patrones de sueño constituyen una de las inquietudes más frecuentes de los cuidadores de personas con Alzheimer. De acuerdo a NIA, las personas con esta enfermedad pueden tener los siguientes problemas de sueño:

• dormir mucho o muy poco;
• despertarse muchas veces durante la noche;
• tomar muchas siestas durante el día;
• sentirse inquietas, agitadas, irritables y confundidas cuando empieza a anochecer, lo que se conoce como síndrome vespertino.

Estos cambios en los patrones de sueño aparecen durante los primeros años del Alzheimer, antes de que los síntomas de pérdida de memoria resulten evidentes. Según el especialista, estos trastornos no solo representan una carga adicional para los pacientes y quienes los cuidan, sino que también inducen un estrés biológico y psicológico capaz de acelerar la progresión del deterioro.

Para interrumpir este ciclo, es crucial identificar la raíz del problema. Se estima que el reloj circadiano regula alrededor del 20 % de los genes en el genoma humano, influyendo en su activación o desactivación y coordinando funciones como la digestión, la actividad inmunitaria y el ciclo sueño-vigilia.

Musiek había identificado previamente la proteína YKL-40, vinculada a un mayor riesgo de Alzheimer en humanos, que genera acumulación de amiloide en el cerebro, marcador característico de la enfermedad. Este hallazgo surgió tras descubrir que YKL-40 varía a lo largo del ciclo circadiano y regula los niveles saludables de proteína amiloide.

La naturaleza cíclica de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer señala que, además de YKL-40, intervienen más proteínas reguladas circadianamente y sus genes asociados.

Dos proteínas, beta-amiloide y tau, están asociadas con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, según Mayo Clinic. La beta-amiloide produce placas en el cerebro y tau causa ovillos.

Además de interrumpir la comunicación entre las células cerebrales, se cree que las placas activan células inmunitarias que desencadenan inflamación dañina. El resultado final de todos estos cambios es la muerte celular.

Por otro lado, las proteínas tau cambian de forma y se organizan en estructuras llamadas ovillos neurofibrilares. Estos son disruptivos y tóxicos para el cerebro.

La relación genes, ritmo circadiano y Alzheimer

La investigación se centró en analizar la expresión génica en el cerebro de ratones con acumulaciones de proteínas amiloides, comparándolos con animales jóvenes y sanos, así como con ratones mayores sin estas acumulaciones.

El equipo recolectó tejido cerebral cada dos horas durante un ciclo completo de 24 horas, permitiendo identificar los genes activos en distintas fases del ritmo circadiano.

Los resultados mostraron que la acumulación de amiloide alteraba los ritmos diarios de cientos de genes en células cerebrales como la microglía y los astrocitos, y que estos cambios diferían de los provocados únicamente por el envejecimiento.

“La microglía forma parte de la respuesta inmunitaria del cerebro, eliminando materiales tóxicos y células muertas, mientras que los astrocitos contribuyen a mantener la comunicación entre neuronas”, detalló Musiek.

El impacto de estas alteraciones no consistió en la desactivación total de los genes, sino en la pérdida de la secuencia ordenada de eventos que caracteriza a un sistema circadiano saludable. Musiek explicó que esto “podría degradar la sincronicidad óptima de las funciones de las células cerebrales, como la eliminación de amiloide”.

El estudio también identificó que la presencia de amiloide inducía la aparición de nuevos ritmos en cientos de genes que normalmente no presentan un patrón circadiano. Muchos de estos genes están implicados en la respuesta inflamatoria del cerebro frente a infecciones o desequilibrios, como la acumulación de placas amiloides.

Musiek subrayó la relevancia de estos hallazgos para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas: “Aún tenemos mucho que comprender, pero la clave está en intentar manipular el reloj de alguna manera, fortalecerlo, debilitarlo o desactivarlo en ciertos tipos de células”, afirmó.

“En última instancia, esperamos aprender a optimizar el sistema circadiano para prevenir la acumulación de amiloide y otros aspectos de la enfermedad de Alzheimer”, concluyó.