Un estudio reveló que ciertas bacterias en los tumores cerebrales pueden generar resistencia a la quimioterapia

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Al igual que un portero que custodia la entrada a un club nocturno exclusivo, la barrera hematoencefálica —una densa capa de células que rodea los vasos sanguíneos del cerebro— se considera una barrera excepcionalmente estricta.

Permite el paso de nutrientes, pero impide que toxinas, patógenos e incluso la mayoría de los fármacos accedan al cerebro. Sin embargo, un nuevo estudio que analizó varios cientos de tumores cerebrales humanos demuestra que el cerebro no es el entorno estéril que se creía: diversas bacterias logran invadir este dominio fortificado, estableciéndose en los tumores cerebrales y las metástasis.

La investigación fue realizada por el equipo del profesor Ravid Straussman en el Instituto Weizmann de Ciencias, en colaboración con los centros médicos Rabin y Rambam. Sus hallazgos, publicados hoy en Nature Cancer, revelan una relación entre la supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales y la cantidad y diversidad de bacterias en sus tumores, y demuestran que ciertas especies bacterianas pueden generar resistencia al tratamiento.

En la última década, la creciente evidencia científica ha demostrado que las bacterias habitan una amplia gama de tumores cancerosos. En 2020, el grupo de Straussman informó del hallazgo de bacterias dentro de células cancerosas de cerebro, hueso, mama, pulmón, ovario, páncreas, colon y piel.

Si bien las poblaciones bacterianas de algunos tumores se han investigado y caracterizado exhaustivamente, la investigación sobre bacterias en tumores cerebrales se ha quedado rezagada. Estudios anteriores se basaron en pocas muestras y examinaron tumores originados en tejido cerebral, a pesar de que la mayoría de los tumores cerebrales son, en realidad, metástasis de otros órganos.

El nuevo estudio, dirigido por la estudiante de doctorado Elinor Gigi, con la colaboración de la Dra. Nancy Gavert, científica del laboratorio de Straussman, examinó la composición bacteriana en el glioblastoma —el tumor cerebral maligno más común en adultos—, así como en las metástasis cerebrales, la mayoría de las cuales se originaron a partir de cánceres de pulmón y mama. La investigación fue posible gracias a la colaboración de dos médicos-científicos: la Prof. Shlomit Yust-Katz, jefa de la Unidad de Neurooncología del Centro Médico Rabin (Hospitales Beilinson y Hasharon), y la Dra. Ayelet Shai, directora de la Unidad de Oncología Mamaria del Campus de Atención Médica Rambam.

Los investigadores analizaron 322 muestras de glioblastoma y metástasis cerebrales, identificando bacterias tanto dentro de las células cancerosas como en las células inmunitarias cercanas. Las comparaciones de las poblaciones bacterianas revelaron que las metástasis albergan una mayor riqueza bacteriana que los glioblastomas, lo que significa un mayor número de bacterias y una mayor diversidad de especies.

“No solo encontramos que distintas especies bacterianas son prevalentes en las metástasis en comparación con los glioblastomas, sino que identificamos familias bacterianas enteras que prefieren un tipo de tumor sobre el otro", afirma Straussman. “Esto respalda la hipótesis de que poblaciones bacterianas fundamentalmente diferentes habitan los distintos tipos de tumores cerebrales”.

Dada la reputación de la barrera hematoencefálica como una barrera impenetrable, los investigadores se preguntaron si algunas de las bacterias encontradas en las metástasis cerebrales podrían haber migrado desde los tumores primarios hasta el cerebro dentro de las células cancerosas.

“Alrededor del 36 % de las especies bacterianas que encontramos en las metástasis de cáncer de mama en el cerebro y cerca del 48 % de las encontradas en las metástasis de cáncer de pulmón también se habían detectado en los tumores primarios correspondientes", explica Straussman.

“Sabemos que la integridad de la barrera hematoencefálica puede verse comprometida por el cáncer, lo que podría permitir que ciertas bacterias la atraviesen y penetren en las células tumorales. Otra posibilidad es que las bacterias que ya residen dentro de las células del tumor primario viajen en su interior a medida que hacen metástasis en el cerebro".

Los investigadores también descubrieron que las especies bacterianas comunes en las metástasis cerebrales poseen características metabólicas que pueden promover la migración celular, la invasión tisular y el desarrollo tumoral.

“Estos hallazgos sugieren que las bacterias podrían desempeñar un papel activo en la progresión del cáncer y en la infiltración de metástasis en el cerebro", afirma Straussman. “También encontramos indicios de una posible simbiosis entre bacterias y tumores en glioblastomas, que contenían una mayor cantidad de bacterias especializadas en la producción de fósforo, una característica que podría beneficiar a estos tumores, que suelen presentar deficiencia de este mineral".

Otro descubrimiento sorprendente fue que la composición bacteriana de las metástasis cerebrales se correlaciona con su ubicación en el cerebro. Los tumores en la región posterior mostraron una mayor riqueza bacteriana, mientras que cuanto más cerca estaban de la región anterior, menor era la cantidad de bacterias y de menor número de especies. “Suponemos que las distintas condiciones en diferentes partes del cerebro —como las diferencias en el suministro de sangre o en la composición metabólica del tejido circundante— podrían explicar esto", explica Straussman.

A pesar de los avances en oncología, los protocolos de tratamiento para el glioblastoma apenas han cambiado en las últimas décadas. Se basan en cirugía, radioterapia y el fármaco quimioterapéutico temozolomida. En la última parte del estudio, los investigadores examinaron si las bacterias podían afectar la eficacia del tratamiento.

Cultivaron 30 especies bacterianas presentes en tumores de glioblastoma, prepararon extractos con sustancias secretadas por estas bacterias y añadieron dichos extractos a líneas celulares de tumores cerebrales humanos. Al tratar estas líneas celulares con temozolomida, descubrieron que las distintas secreciones bacterianas podían potenciar o inhibir la eficacia del fármaco. Las secreciones del género Bacillus , por ejemplo, generaban resistencia a la quimioterapia en las células cancerosas.

De igual modo, los investigadores descubrieron que la supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales se veía afectada por las poblaciones bacterianas presentes en sus tumores. Los pacientes que sobrevivieron menos de un año presentaban tumores con comunidades bacterianas más ricas que aquellos que vivieron más de dos años. Y las bacterias del género Paracoccus, por ejemplo, eran mucho más prevalentes en los pacientes que sobrevivieron menos de un año.

“Hasta hace poco, considerábamos el cerebro un entorno estéril”, subraya Straussman. “El descubrimiento de que diversas poblaciones bacterianas habitan los tumores cerebrales —y que estas bacterias pueden desempeñar un papel en el cáncer— nos obliga a replantearnos nuestras suposiciones y a estudiar con mayor profundidad los efectos de las bacterias en los procesos patológicos del cerebro.

En el futuro, debemos determinar si las bacterias también existen en el cerebro sano y mapear qué bacterias habitan las células de cada órgano del cuerpo, tanto en la salud como en la enfermedad. Los descubrimientos sobre especies bacterianas específicas implicadas en la resistencia al tratamiento y la supervivencia del paciente nos dan la esperanza de que, algún día, podamos desarrollar nuevas terapias oncológicas dirigidas”.

“El glioblastoma es un tumor cerebral maligno muy agresivo, e incluso después de tratamientos como cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia biológica, la esperanza de vida sigue siendo muy limitada", afirma el profesor Yust-Katz, del Centro Médico Rabin. “El descubrimiento de bacterias dentro de los tumores abre la puerta a futuros estudios sobre el papel de estas bacterias en la enfermedad, con la esperanza de encontrar nuevas formas de ayudar a los pacientes".

El Dr. Shai, del Centro Médico Rambam, añade: “En los últimos años, se ha diagnosticado a más pacientes con metástasis cerebrales, las cuales son especialmente difíciles de tratar. El desafío radica tanto en la ubicación de las metástasis, que pueden afectar las funciones cognitivas y físicas, como en su composición biológica, que a menudo las hace resistentes a las terapias existentes. Este estudio reveló que los tumores cerebrales contienen diversas comunidades bacterianas que pueden influir en las respuestas inmunitarias y la inflamación en el microambiente tumoral. Estos hallazgos nos acercan un paso más a un diagnóstico y tratamiento más eficaces”.

También participaron en el estudio la Dra. Lilach Raijman-Nagar, la Dra. Yaara Zwang, Hofit Zemach y la Dra. Ilana Livyatan del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; Dr. Adva Levy-Barda, Dr. Yossi Laviv, Dr. Andrew A. Kanner, Dra. Alexandra Amiel, Prof. Tali Siegal y Dra. Suzana Horn del Centro Médico Rabin (Beilinson y Hasharon); Dra. Anca Leibovici y Dra. Inna Selezen del Centro Médico Galilea; el Dr. Omar Badran del Centro Médico HaEmek; el Dr. Yaniv Zohar y la Dra. Esraa Safadi del Rambam Health Care Campus; la Dra. Lyndsey L. Prather, la Prof. Patricia Castro y el Prof. Jacob J. Mandel del Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Dra. Cassandra R. Helfer de la Universidad Northwestern, Chicago, Illinois; Prof. Iris Barshack del Centro Médico Sheba, Tel Hashomer; La Dra. Tali Dadosh y la Dra. Smadar Levin-Zaidman del Servicio de Apoyo a la Investigación Química de Weizmann; la Dra. Inna Goliand y Ofra Golani del Departamento de Instalaciones Centrales de Ciencias de la Vida de Weizmann; y el Prof. Noam Shental de la Open University.

La investigación del profesor Ravid Straussman cuenta con el apoyo del Instituto de la Sociedad Suiza para la Investigación en Prevención del Cáncer; el Instituto Dwek para la Investigación en Terapia del Cáncer; el Centro Oncológico Integrado Moross; la Fundación Familiar Elsie y Marvin Dekelboum; y Andrew R. Morse.