Un estudio del MIT explica por qué algunas células acumulan hierro en exceso

Un equipo del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) identificó que las poliaminas actúan como defensa frente a la sobrecarga de hierro en las células. Este mecanismo puede orientar nuevas combinaciones terapéuticas contra el cáncer y ofrecer una posible explicación del exceso de ese metal observado en formas tempranas de Parkinson, según MIT News, el portal de noticias del instituto.

El hallazgo, publicado en la revista científica Cell, también resuelve una incógnita de décadas sobre por qué las células mantienen cantidades extraordinariamente altas de poliaminas, pequeñas moléculas presentes en casi todas las células del organismo y en niveles comparables a los del ATP, la molécula que funciona como moneda energética celular.

El trabajo fue encabezado por el profesor asociado de biología del MIT e integrante del Whitehead Institute for Biomedical Research, Ankur Jain; la profesora asistente de biología del MIT e integrante del Koch Institute for Integrative Cancer Research, Whitney Henry; y el doctor Pushkal Sharma, autor principal del estudio.

Las poliaminas estabilizan el hierro no reactivo

El hierro es indispensable para producir energía, transportar oxígeno por el organismo y sostener múltiples reacciones químicas. Cuando queda libre en exceso dentro de las células, puede desencadenar reacciones destructivas que degradan ADN, proteínas y membranas celulares.

Los investigadores descubrieron que las poliaminas funcionan como depósitos que retienen el hierro en un estado no reactivo hasta que la célula lo necesita. Ese papel protector no había sido descrito y amplía la función conocida de estas moléculas, que hasta ahora se asociaban sobre todo con su capacidad para unirse al ARN y ayudar a moldear su estructura.

Jain y Sharma comenzaron a estudiarlas justamente por esa relación con el ARN, el intermediario entre el ADN y las proteínas que ejecutan gran parte de las tareas esenciales de la célula. El laboratorio de Jain investiga cómo el ARN se pliega, se despliega de manera incorrecta y, en ocasiones, forma agregados dentro de la célula.

“Sabíamos que sin poliaminas las células dejan de crecer y dividirse”, precisó Jain. “Pero su función más conocida solo requiere una pequeña fracción de los niveles de poliaminas que las células realmente tienen”, enfatizó.

Para encontrar esa función oculta, el equipo aplicó un enfoque genético a gran escala que permitió analizar todo el genoma al mismo tiempo, en lugar de estudiar genes uno por uno. El objetivo era identificar qué procesos celulares se alteraban cuando cambiaban los niveles de poliaminas.

Ese rastreo mostró que, cuando las células tienen menos poliaminas, la proteína GPX4 se vuelve esencial para su supervivencia. Esa proteína impide reacciones químicas dañinas que deterioran las moléculas grasas que componen las membranas celulares.

Los científicos también observaron que las células con menos poliaminas aumentan la cantidad de otra proteína que actúa como esponja del hierro y mantiene el metal en una forma mineralizada, es decir, estabilizado y químicamente inactivo. A partir de esa combinación de indicios, plantearon que las poliaminas podían estar ayudando a conservar el hierro en una forma segura dentro de la célula.

Nuevo sensor mide hierro reactivo en células vivas

Para poner a prueba esa hipótesis, los investigadores desarrollaron un nuevo sensor fluorescente capaz de medir hierro químicamente reactivo dentro de células vivas. La herramienta hace que las células emitan brillo en función de la cantidad de hierro reactivo que contienen, lo que permite seguir los cambios en tiempo real bajo el microscopio.

El equipo combinó ese sensor con otro que ya había desarrollado antes para medir niveles de poliaminas. Al usar ambos de manera simultánea, observó un patrón directo: cuando descendían las poliaminas, aumentaba el hierro reactivo.

Ese resultado reforzó la idea de que estas pequeñas moléculas cumplen un papel central para evitar la acumulación tóxica de hierro. También explicó por qué las células sostienen concentraciones tan elevadas de poliaminas, una característica que durante años no tenía una justificación clara.

Nueva estrategia combinada contra células cancerosas

Este hallazgo podría tener implicaciones concretas en el tratamiento del cáncer. Dado que las poliaminas cumplen ese mismo rol protector en las células tumorales, muchas de ellas dependen de niveles altos de estas moléculas para sostener su crecimiento y división acelerados, lo que las convierte en un punto de vulnerabilidad. Los fármacos diseñados para reducir esas moléculas y frenar la proliferación celular, sin embargo, han mostrado una eficacia limitada.

“Vimos que cuando bajan los niveles de poliaminas, las células dependen de GPX4 para protegerse de la toxicidad del hierro”, afirmó Sharma. “Esto podría significar que combinar fármacos que reducen las poliaminas con otros que bloquean GPX4 sea más eficaz para matar células cancerosas que atacar cualquiera de las dos vías por separado”, agregó.

La lógica de esa estrategia se apoya en que, si se reducen las poliaminas, la célula pierde parte de su capacidad para neutralizar el hierro reactivo; si además se bloquea GPX4, también se debilita otra barrera de protección. Esa doble presión podría favorecer la muerte de las células cancerosas por sobrecarga tóxica de hierro.

Mutaciones en poliaminas y enfermedad de Parkinson

El estudio también puede aportar pistas sobre una forma rara de Parkinson de inicio temprano. Existen mutaciones en genes que ayudan a mover poliaminas dentro de las células, y desde hace tiempo los científicos observan niveles anormalmente altos de hierro en cerebros de pacientes con Parkinson.

Todavía no está claro si el exceso de hierro contribuye de manera directa a la muerte de neuronas en esa enfermedad. Aun así, el hecho de que las poliaminas amortigüen el hierro reactivo dentro de las células ofrece una explicación posible para esa asociación y abre nuevas líneas de investigación en neurodegeneración.

Los autores esperan además que el nuevo sensor de hierro sea útil para otros grupos científicos. La herramienta podría facilitar estudios sobre envejecimiento, cáncer y enfermedades neurodegenerativas al permitir seguir el hierro reactivo dentro de células vivas.

“Hay muchas direcciones prometedoras para este trabajo”, señaló Jain. “Es emocionante pensar cómo estas herramientas y hallazgos podrían ayudar a responder más preguntas sobre las vías de enfermedad y, potencialmente, ayudar a diseñar mejores terapias”.

La investigación recibió apoyo de subvenciones de los National Institutes of Health, la Bumpus Foundation y Pew Charitable Trusts.