Identifican un mecanismo que podría explicar por qué el cáncer de ovario resiste a la quimioterapia

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer de ovario es la octava causa más común de muerte por cáncer en mujeres a nivel mundial, con cerca de 314.000 nuevos casos diagnosticados y aproximadamente 207.000 muertes cada año.

La mayoría de las pacientes con la variante más agresiva —el carcinoma seroso de alto grado— responde inicialmente a la quimioterapia de primera línea, pero muchas desarrollan recaídas que dejan de responder a los mismos fármacos. Durante décadas se atribuyó esto a mutaciones, cambios genéticos y mecanismos internos de las células tumorales. Un estudio reciente cuestiona esta explicación.

Científicos del Instituto Wistar descubrieron que la quimioterapia, al actuar sobre el tumor, desencadena una cascada inflamatoria que recluta células del sistema inmunitario hacia el microambiente tumoral, y que esas células terminan protegiéndolo de los tratamientos posteriores. El hallazgo redefine la resistencia a la quimioterapia como un problema tanto oncológico como inmunológico y se publicó en The Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

Además, tiene la posibilidad de aplicarse en la práctica médica, ya que la vía molecular identificada dispone de fármacos aprobados para otras enfermedades que podrían bloquearla, lo que permite pensar en terapias combinadas sin necesidad de desarrollar nuevas moléculas desde cero.

El estudio se centró en la interleucina-1 beta (IL-1β), una proteína que el organismo libera como señal de alerta para que el sistema inmunitario “envíe ayuda” y promueva la inflamación.

Los investigadores compararon muestras tumorales de pacientes antes y después de la quimioterapia —a partir de bases de datos públicas y en colaboración con patólogos ginecológicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto— y encontraron que los niveles de IL-1β estaban más elevados luego del tratamiento, especialmente en pacientes cuyos tumores no respondieron bien.

El sistema inmune como aliado inesperado del tumor

Para confirmar la relevancia de esta proteína, el equipo recurrió a ratones con ingeniería genética incapaces de producir o responder a IL-1β. Cuando se los trató con quimioterapia, sus tumores se redujeron; en cambio, los modelos con sistemas inmunitarios normales mantuvieron la resistencia al tratamiento.

“Tradicionalmente, la resistencia a la quimioterapia se ha visto como un problema de las células cancerosas”, señaló Nan Zhang, profesora asistente en el Programa de Oncología Molecular y Celular del Ellen and Ronald Caplan Cancer Center y autora principal del estudio, según el comunicado de prensa del Instituto Wistar.

“Nuestros hallazgos sugieren que también es un problema de inmunología. El tratamiento destinado a matar el tumor puede desencadenar respuestas inflamatorias que lo ayudan a sobrevivir”, añadió Zhang.

Neutrófilos y trampas moleculares

Al rastrear la cadena de eventos en el laboratorio, el equipo postuló que cuando la IL-1β se une a células estructurales dentro del tumor, dispara la liberación de una señal química que atrae un tipo de glóbulo blanco llamado neutrófilo.

Los neutrófilos son células del sistema inmunitario que normalmente combaten infecciones; en este contexto, sin embargo, actúan en sentido contrario: agotan a los linfocitos T, que son las células que deberían combatir el cáncer, y atraviesan un proceso denominado NETosis, por el cual los neutrófilos se rompen y liberan estructuras en forma de red llamadas trampas extracelulares de neutrófilos, o NET, por su sigla en inglés.

La imagen es literal: son redes moleculares que el cuerpo usa habitualmente para atrapar patógenos, pero que en este caso terminan protegiendo al tumor.

En el laboratorio, el equipo demostró que las NETs reducen la efectividad de los fármacos quimioterapéuticos sobre las células cancerosas, y que bloquear su formación restauró la capacidad de acción de los medicamentos.

En muestras de pacientes con cáncer de ovario, tanto la infiltración de neutrófilos como la formación de NETs aumentaron después de la quimioterapia, lo que reprodujo exactamente lo observado en los modelos preclínicos.

Hacia tratamientos combinados

Los resultados preclínicos abren al menos dos vías de exploración clínica. La primera involucra fármacos que ya existen: las terapias dirigidas a la IL-1β, algunas de las cuales cuentan con aprobación regulatoria para otras patologías.

La segunda vía involucra a los inhibidores de puntos de control inmunitario, una clase de fármacos que reactivan los linfocitos T adormecidos. Si la supresión de estas células por parte de los neutrófilos resulta ser un factor determinante en la resistencia a la quimioterapia, combinar inhibidores de puntos de control con terapias dirigidas a IL-1β podría ofrecer otro camino para restaurar la efectividad del tratamiento.

Quedan preguntas abiertas. Según se detalla en el estudio, el equipo aún no sabe con exactitud qué desencadena el aumento de producción de IL-1β en respuesta a la quimioterapia, ni cómo las NETs deterioran la sensibilidad a los fármacos a nivel molecular.

“Es importante reconocer que se trata de un microambiente tumoral complejo, y que esta vía probablemente no sea la única razón por la que los pacientes experimentan resistencia a la quimioterapia", señaló Marlaine Soliman, estudiante doctoral del Immunology Graduate Group de la Universidad de Pensilvania e investigadora del Instituto Wistar.