Identifican por qué el colesterol en la dieta daña las defensas del hígado: un fármaco conocido podría revertirlo

El colesterol elevado es una de las principales amenazas para la salud mundial. Si bien existen tratamientos farmacológicos eficaces, muchos pacientes todavía no pueden lograr niveles seguros o no toleran los efectos secundarios de los remedios disponibles. La razón de este fenómeno permanecía sin una explicación definitiva. Ahora, un estudio identificó una vía biológica que explica el mecanismo.

Un equipo de la Universidad de California San Diego comprobó cómo las dietas altas en colesterol disminuyen progresivamente la capacidad del cuerpo para eliminar el LDL, el llamado colesterol malo, de la sangre.

Además, detectaron un fármaco experimental cuya seguridad en humanos ya fue probada, capaz de intervenir sobre esta nueva diana molecular, según un estudio publicado en la revista científica Nature.

“Hemos sabido por mucho tiempo que una dieta rica en colesterol reduce la capacidad del hígado para eliminar el colesterol de la sangre, pero no entendíamos completamente por qué”, afirmó el autor principal, Alan Saltiel, doctor en medicina y profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de California San Diego. “Este nuevo descubrimiento explica una pieza crítica de ese rompecabezas”, añadió.

El hallazgo es claro: el colesterol de la dieta activa una proteína llamada Ral y desencadena la destrucción acelerada de los receptores de LDL en el hígado, independientemente de los mecanismos tradicionales abordados por los tratamientos existentes. “La nueva vía que descubrimos es completamente separada de cualquier cosa que los medicamentos actuales ataquen, y nos da una nueva oportunidad para llenar ese vacío”, afirmó Saltiel.

¿Por qué el hígado pierde sus defensas?

Según explicó el investigador, el hígado es “el principal órgano involucrado en la eliminación del colesterol de la sangre para que pueda ser descompuesto y utilizado en otros lugares”. Los receptores de LDL “se ubican en la superficie de las células hepáticas y actúan como estaciones de acoplamiento, capturando el colesterol LDL de la sangre y llevándolo al interior celular para su procesamiento”.

En el estudio, los autores detallaron que, a través de experimentos en ratones y células humanas, lograron comprobar que el proceso comienza cuando la proteína Ral se activa por el alto colesterol dietario.

Cuanto más se activa Ral, menos receptores de LDL quedan disponibles para limpiar el colesterol de la sangre. Esta señalización culmina en una rápida degradación de los receptores debido a la acción de la enzima cathepsina A (CTSA). El resultado es que la principal defensa hepática frente al colesterol termina desmantelada.

La importancia del descubrimiento radica en que este deterioro de los receptores ocurre por una vía distinta de los mecanismos tradicionales que abordan los tratamientos disponibles —como la vía de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)—. Por eso, “mucha gente no llega a controlar sus niveles solo con los medicamentos disponibles actualmente”, subrayó Alan Saltiel.

De la biología a un nuevo tratamiento

El hallazgo abre una posible aplicación terapéutica, ya que los investigadores demostraron que “bloquear la CTSA con un inhibidor molecular pequeño fue suficiente para estabilizar los receptores LDL y reducir dramáticamente el colesterol LDL circulante en ratones”.

Esos resultados llevaron a los científicos a preguntarse si la estrategia podía trasladarse rápido a las personas. El trabajo señala que una de las ventajas de este avance es que ya existe un inhibidor de CTSA que fue “probado exitosamente en estudios de seguridad como posible tratamiento para insuficiencia cardíaca y, aunque fue archivado por cuestiones estratégicas, está disponible para probar de inmediato su eficacia contra el colesterol alto”.

“Esperamos llevar esto a un ensayo clínico, lo que podría sumar una nueva opción de tratamiento mucho antes de lo que podría haberse esperado”, dijo Saltiel. Consultados sobre el alcance del hallazgo, los autores consideraron que “todavía existe una gran necesidad de nuevas alternativas para reducir el colesterol, ya que algunas personas no pueden alcanzar niveles seguros incluso con las drogas que tenemos hoy”.

Si futuros ensayos confirman los resultados en humanos, el descubrimiento podría representar un cambio sustancial en el abordaje y el pronóstico de las enfermedades cardiovasculares vinculadas al colesterol elevado, según los autores.