Cómo funciona el tratamiento de edición genética que busca eliminar el colesterol LDL

Un tratamiento genético basado en la tecnología CRISPR-Cas9 promete transformar el abordaje del colesterol alto, uno de los principales factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Un ensayo clínico publicado en The New England Journal of Medicine reveló que una sola dosis de la terapia experimental logró reducir en promedio un 49% el colesterol LDL y un 55% los triglicéridos en pacientes tratados.

El nuevo tratamiento, impulsado por CRISPR Therapeutics y llevado a cabo por expertos de la Clínica Cleveland, se aplicó en 2024 a 15 adultos con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta que ya recibían el máximo tratamiento tolerado.

Según el estudio, la intervención provocó descensos marcados y sostenidos en los principales lípidos sanguíneos, eliminando la necesidad de medicación diaria y abriendo una vía potencialmente definitiva para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

La intervención genética utiliza nanopartículas lipídicas para administrar la edición directamente al hígado.

El objetivo es inducir una mutación de pérdida de función en el gen ANGPTL3, cuya inactivación natural se asocia con bajos niveles de lípidos y menor riesgo de enfermedad cardiovascular, según documentaron los investigadores.

Así, la terapia replica un fenómeno genético observado en una de cada 250 personas, ahora de manera dirigida y controlada.

¿Cómo funciona la edición genética para tratar el colesterol alto?

La técnica CRISPR-Cas9 permite modificar genes específicos de forma precisa. En este caso, la terapia experimental CTX310 introduce un ARN mensajero y una guía de endonucleasa Cas9 encapsulados en nanopartículas, dirigidos al gen ANGPTL3 del hígado.

Al inducir una mutación con pérdida de función, se logra disminuir drásticamente la producción de colesterol LDL y triglicéridos. De acuerdo con el doctor Steven Nissen, director académico del Instituto Cardiovascular y Torácico de la Clínica Cleveland, la intervención representa un avance significativo hacia una solución permanente para millones de pacientes.

Los antecedentes científicos se remontan a investigaciones del doctor Kiran Musunuru, profesor de medicina en la Universidad de Pensilvania, quien identificó familias con niveles extraordinariamente bajos de colesterol debido a mutaciones naturales en genes como ANGPTL3 y PCSK9.

Experimentos posteriores con edición genética en animales confirmaron que la desactivación de estos genes mantenía el colesterol bajo sin efectos adversos detectables.

Resultados del ensayo clínico inicial y experiencia de los pacientes

En el ensayo de fase 1, los 15 participantes recibieron una única dosis intravenosa de la terapia CTX310. Los datos publicados muestran una reducción promedio del 49% en el colesterol LDL y del 55% en triglicéridos.

En las dosis más altas, la disminución del nivel de ANGPTL3 alcanzó el 79,7% y el 73,2%, respectivamente. El seguimiento a 60 días confirmó que los niveles de lípidos permanecieron bajos tras la intervención.

Christos Soteriou, de 29 años, fue uno de los participantes del ensayo: tras una cirugía de bypass cuádruple, participó en el trabajo y experimentó mejoras sustanciales en sus parámetros sanguíneos. “Mis médicos y mi cardiólogo se han quedado bastante sorprendidos al ver mis análisis de laboratorio”, relató Soteriou a NBC News.

Otro participante, Marco Carabott, de 54 años, confirmó que doce meses después del tratamiento sus triglicéridos se habían reducido a menos de la mitad y espera disminuir o abandonar el uso de estatinas en el futuro.

El impacto mediático y la repercusión entre los profesionales de la salud han sido notables. El Dr. Luke Laffin, cardiólogo preventivo de la Clínica Cleveland e investigador principal del ensayo, afirmó: “Todavía recibo un mensaje cada dos semanas de médicos que me dicen: ‘Mis pacientes vieron esto en la televisión y quieren hacerlo’”.

Una terapia experimental que muestra potencial

El manejo convencional del colesterol alto depende de la administración diaria de estatinas u otros medicamentos, con tasas de adherencia insuficientes.

Estudios citados por la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA Health) indican que entre el 25% y el 50% de los usuarios de estatinas dejan de tomarlas en el primer año, y más del 50% de los sobrevivientes de infarto abandonan la medicación en dos años, pese a la recomendación médica de continuarla de por vida.

La edición genética de ANGPTL3 ofrece una alternativa única: una sola intervención puede reducir de manera sostenida el colesterol y los triglicéridos, lo que podría reemplazar la necesidad de múltiples fármacos y mejorar la adherencia. Según el Dr. Nissen, “tanto el colesterol LDL como los triglicéridos se asocian con desenlaces cardiovasculares adversos mayores, como infarto, accidente cerebrovascular o muerte”.

El problema global es de gran magnitud: la acumulación de lípidos en las arterias causa una de cada tres muertes en Estados Unidos por enfermedades cardiovasculares, según datos de la revista científica The New England Journal of Medicine.

Riesgos, efectos secundarios y desafíos pendientes

En términos de seguridad, no se observaron efectos tóxicos limitantes de dosis relacionados con la terapia durante el seguimiento a 60 días. Dos participantes experimentaron eventos adversos graves: uno sufrió una hernia de disco y otro falleció repentinamente 179 días después de la dosis más baja, aunque este último caso no se atribuyó al tratamiento. Reacciones relacionadas con la infusión se presentaron en tres pacientes y un caso de elevación transitoria de aminotransferasas volvió a valores normales en dos semanas.

Los expertos advierten sobre riesgos potenciales a largo plazo. El Dr. Steven Nissen remarcó que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) exige un seguimiento de 15 años para los participantes de estos ensayos.

Una preocupación clave es la posibilidad de que la edición genética afecte regiones no deseadas del ADN, con consecuencias aún desconocidas en humanos.

La doctora Priscilla Hsue, jefa de cardiología de UCLA Health, advirtió: “¿Podría haber daños no intencionados en el ADN que simplemente desconocemos? ¿Reaccionará el cuerpo de alguien de manera inusual que provoque inflamación? Realmente no lo sabemos”.

El doctor Robert Rosenson, profesor de medicina cardiovascular en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, detalló que otras estrategias, como la edición de bases, podrían reducir el riesgo de efectos colaterales al realizar modificaciones más precisas en el ADN.

Perspectivas futuras: ¿qué sigue para la terapia genética contra el colesterol?

Actualmente, se desarrollan ensayos clínicos más amplios que exploran tanto la edición de ANGPTL3 como de otros genes asociados con el metabolismo lipídico.

Los expertos prevén que, si la seguridad se confirma, la terapia podría estar disponible a principios de la década de 2030 para pacientes seleccionados y, eventualmente, aplicarse de forma preventiva en adultos jóvenes con riesgo genético. “Si un número suficiente de personas de la población tomara esto alrededor de los 20 años, mejoraría la esperanza de vida. La gente no sufriría infartos. Ese es el impacto potencial de esto”, afirmó Musunuru.

Mientras tanto, la comunidad científica insiste en la necesidad de ensayos más largos y en mayor escala para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo.

Para pacientes como Soteriou, la terapia representa una esperanza concreta: “Sé que esto no me está destapando las arterias, pero creo que me dio un poco más de esperanza para vivir unos años más. Solo espero que mi hijo no tenga que pasar por lo que yo he pasado”.