Una falla en una proteína del colesterol “bueno” podría aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares

Un avance científico arrojó luz sobre un factor central para la salud cardiovascular. Tiene que ver con la aterosclerosis, una afección que, según la Mayo Clinic, “es la acumulación de grasas, colesterol y otras sustancias dentro de las arterias y en sus paredes”. Las consecuencias de esta condición comprenden desde infartos hasta accidentes cerebrovasculares (ACV).

Un equipo internacional con participación de especialistas del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) logró identificar una alteración estructural en la proteína APOA1 del colesterol “bueno” que predispone al desarrollo temprano de enfermedades cardíacas.

El estudio que describe este defecto fue publicado en la revista Journal of Lipid Research, e involucró a investigadores del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP, CONICET-UNLP) junto a colegas de la Universidad de Cincinnati (Estados Unidos).

¿Por qué una proteína del colesterol puede anticipar problemas cardíacos?

Si bien determinados hábitos, como el tabaquismo, o enfermedades, como la obesidad, aumentan las probabilidades de que se acumule grasa en las arterias, existen otras variantes que son de nacimiento. En este caso, la mutación de la proteína APOA1, principal componente de la lipoproteína de alta densidad HDL (colesterol “bueno”), se asoció históricamente a un riesgo elevado de aterosclerosis en etapas jóvenes de la vida. Según Ivo Díaz Ludovico y Marina González, quienes condujeron la investigación como becario e investigadora de CONICET en el INIBIOLP, la causa que vinculaba esta alteración con los síntomas cardiovasculares permaneció sin resolverse desde su descubrimiento en 1982.

El porcentaje de portadores de la mutación que desarrolla complicaciones cardiovasculares es elevado, incluso en personas que no presentan factores de riesgo tradicionales, como obesidad o hipertensión. La aterosclerosis, derivada de la acumulación de placas de grasa en las arterias fomentada por el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) o colesterol “malo”, puede evolucionar silenciosamente durante años hasta desencadenar infartos o accidentes cerebrovasculares, situación que según los investigadores constituye un desafío sanitario relevante.

Desde la OMS afirman que las enfermedades cardiovasculares “son la causa principal de defunción en todo el mundo. Se estima que 19,8 millones de personas fallecieron en 2022 como consecuencia de una enfermedad cardiovascular, lo que representa aproximadamente el 32 % de todas las muertes a escala mundial”. Debido a esto, es clave investigar las razones detrás de afecciones como la aterosclerosis, que afecta de manera significativa a las arterias y al corazón.

Alejandra Tricerri, investigadora de CONICET en el INIBIOLP, señaló que el “funcionamiento principal de APOA1 es el transporte reverso del colesterol”, proceso mediante el cual el “HDL recoge los lípidos acumulados en las arterias y los lleva al hígado para su excreción”. Estudios anteriores enfocados exclusivamente en la funcionalidad de la proteína entregaron resultados dispares, sin que se detectara el origen del problema, lo cual motivó un giro metodológico para examinar la estructura misma de la proteína mutada.

Los enfoques convencionales no lograron revelar detalles esenciales de la estructura de APOA1 debido a propiedades de la molécula. Ivo Díaz Ludovico contactó al Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de la Universidad de Cincinnati para combinar estrategias inéditas, basadas en entrecruzamiento químico y espectrometría de masas, técnica que permitió comparar la proteína alterada con su versión saludable.

La investigación identificó problemas en la capacidad de la proteína para unirse a otras proteínas iguales a ella misma, lo que Díaz Ludovico describió como “un aspecto fundamental para esta proteína”. El estudio mostró que la versión mutada de APOA1 ya presenta alteraciones en su forma cuando está sola, antes de unirse a otras. Esto no alcanza por sí solo para provocar enfermedades, pero da “un fuerte indicador de que la disfunción estaría a nivel de la estructura”.

Concretamente, el estudio reveló que para funcionar, estas proteínas necesitan acoplarse de a pares, un proceso biológico llamado dimerización. Al analizar la variante mutada, los científicos notaron que le falta una pieza clave (el aminoácido lisina 107), lo que impide que este acople se realice correctamente. Al no poder “encastrar” con su par, la proteína queda aislada y su estructura se vuelve inestable, por lo que pierde la capacidad de organizarse adecuadamente para transportar el colesterol.

El equipo de científicos plantea diferentes posibilidades sobre lo que ocurre a continuación: una es que la proteína alterada tienda a agruparse de manera anormal; otra, que no logre adoptar la forma necesaria para cumplir su función vital en el organismo.

Tricerri indica que la “interacción deficiente consigo misma podría dar lugar a agregaciones anómalas”, fenómeno que dificultaría la formación de estructuras funcionales. Díaz Ludovico, por su parte, detalla que “el HDL vacío tiene forma de un disco y, al cargarse con los lípidos y grasas, se rellena y adquiere un formato esférico para transportar la mayor cantidad posible. Pero este fenómeno depende de la autoasociación de APOA1 durante el proceso y, si eso fue deficiente, es probable que no se alcance la forma o el tamaño del HDL adecuados para una correcta remoción”.

Retos y posibilidades clínicas ante las mutaciones del colesterol “bueno”

El informe muestra que existen varias mutaciones conocidas de la proteína APOA1 y muchas suelen causar problemas parecidos. Entender cómo afecta la estructura esta mutación, según los investigadores, ayuda a explicar también otras enfermedades del mismo tipo. Alejandra Tricerri advierte que en Argentina no se sabe cuántas personas tienen esta variante, porque los síntomas suelen tratarse solo con medicamentos sin revisar a fondo las causas biológicas.

Comprender este mecanismo puede ayudar a trasladar el conocimiento científico a la práctica médica. Ivo Díaz Ludovico señala: “Conocer la explicación de una patología permite entender por qué algo funciona mal, pero también los motivos que subyacen al buen funcionamiento, entonces estas conclusiones pueden tener relevancia traslacional, es decir aplicables a la medicina clínica, y convertirse en aportes concretos para el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas”.

Las enfermedades cardiovasculares figuran entre las principales causas de muerte en el mundo. Con este estudio, los autores aportan información que puede servir para mejorar la detección a tiempo y el control de quienes tienen mutaciones en el colesterol “bueno”.