Por qué algunos cánceres de mama se vuelven resistentes a los tratamientos

Solo en Argentina, cada año, más de 20.000 pacientes son diagnosticadas con cáncer de mama. Esta cifra, representa casi un 17% de todos los tumores malignos detectados, siendo la enfermedad oncológica más frecuente en mujeres. De acuerdo a datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada año se producen 1,38 millones de nuevos casos y 458.000 muertes. Es que uno de los puntos más complejos de esta patología es la resistencia al tratamiento que presentan algunas células cancerígenas.

Con esto en mente y en el marco del mes de concientización sobre la enfermedad, un equipo de especialistas del Baylor Collage of Medicine, en Estados Unidos, investigó el comportamiento de esta clase células enfermas. Es que alrededor de una cuarta parte de los cánceres de mama recurrentes, con receptor de estrógeno positivo (ER+), también identificados como receptores hormonales, pierden esta expresión que les permite ser tratados. Con lo cual se vuelven resistentes a la terapia endocrina y son capaces de crecer sin control.

Este hallazgo, que fue publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, evidenció no solo el mecanismo que explica el proceso, sino que también ofrece posibilidades para superarlo, según advirtieron los científicos.

“Durante años, nuestro objetivo ha sido descifrar el complejo rompecabezas de la progresión del cáncer de mama para comprender cómo los jugadores interactúan entre sí y a partir de esto, conferir resistencia a la terapia y un crecimiento persistente”, afirmó la autora Weei-Chin Lin, profesora de medicina, hematología y oncología y de biología molecular y celular en Baylor.

El camino de la resistencia

Para su investigación, los científicos se basaron en dos proteínas celulares conocidas como 14-3-3τ y ERα36, las cuales, en estudios previos, ya se habían implicado en el desarrollo de la resistencia del cáncer de mama a la terapia endocrina. “Al trabajar con un modelo de ratón de cáncer de mama ER+ humano, nos sorprendió descubrir que la sobreexpresión de 14-3-3τ en estos tumores llevó a que todas las células cancerosas se volvieran ER-negativas. Todavía recuerdo el día que vi los datos. El cambio fue espectacular: todos los tumores habían perdido su ER”, explicó Lin, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan.

Dicho de forma sencilla, la sobreexpresión de estas proteínas provoca que el receptor de estrógeno positivo (ER+) pierda la expresión de ER para convertirse en negativo. Es decir que su expresión hormonal se vuelve negativa, con lo cual las terapias para tratar al tumor son muy limitadas e, incluso, se vuelven infructuosas en varios casos. Cuando esto ocurre, la derivación hacia otros órganos es el camino que eligen los tumores, profundizando y provocando cuadros oncológicos más graves.

Debido a que sería laborioso, lento y costoso estudiar el mecanismo en modelos animales, los investigadores desarrollaron un modelo alternativo. La primera autora, Lidija A. Wilhelms Garan, estudiante del Programa de Posgrado en Biología Celular y Cáncer de Baylor que trabaja en el laboratorio de Lin, desarrolló un modelo esferoide de células de cáncer de mama humano que imita la progresión de ER+ a ER- y proporciona una herramienta experimental muy útil para investigación futura. “En un paciente, un tumor de mama puede tardar años en progresar de ER+ a ER-, en nuestro modelo animal tarda varios meses, pero en nuestro modelo esferoide cambia de ER+ a ER- en 1 o 2 semanas”, confirmó Garan.

En ese esquema de trabajo el equipo descubrió que una vez que se sobreexpresa 14-3-3τ en las células cancerosas en las condiciones adecuadas, éstas aumentarán sus niveles de ERα36 y esto es seguido por la pérdida de ER. “También se requieren otros jugadores moleculares, como AKT y GATA3. Es importante destacar que también encontramos que los factores producidos por el microambiente tumoral, que incluye fibroblastos y células inmunitarias que forman parte de la masa tumoral y se cruzan con las células cancerosas, también son esenciales para la progresión de ER+ a ER”, afirmó Garan.

“Sabíamos que 14-3-3τ, ERα36, AKT y GATA3 eran los actores clave involucrados en convertir las células de cáncer de mama ER+ en células ER. Aquí hemos determinado cómo interactúan funcionalmente entre sí, trazando un mapa del camino que conduce a la pérdida de ER. Es esperanzador saber que con nuestro modelo de cáncer de mama esferoide tengamos una herramienta valiosa para estudiar no solo los cambios celulares involucrados en la progresión del cáncer de mama, sino también para probar medicamentos por su capacidad para inhibir el proceso que conduce a la pérdida de ER”, completó Lin.

“La proteína 14-3-3τ se sobreexpresa en alrededor del 60 % de los cánceres de mama. No todos los pacientes que tienen un nivel alto de 14-3-3τ perderán la ER, pero para aquellos que sí lo hacen, nuestros hallazgos algún día podrían ayudar a restaurar sus tumores a un estado sensible a la terapia. El aspecto traslacional de esta investigación siempre ha sido un anhelo: traer descubrimientos a la clínica y mejorar la vida de las personas”, concluyó Garan.

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