Por primera vez revelaron cómo el cerebro sabe cuándo despertar gracias al reloj biológico

Cada mañana el cuerpo despierta, casi sin que nadie lo decida. No solo entra el sol por la ventana ni suena el despertador: algo mucho más antiguo y preciso actúa desde adentro, coordinando el reloj biológico circadiano, el mecanismo interno que regula los ciclos de aproximadamente 24 horas en prácticamente todos los seres vivos, y orquesta desde la temperatura corporal hasta la producción de hormonas. Lo que siempre faltó entender con precisión era cómo ese reloj le habla al cerebro para determinar cuándo mantenerse despierto y cuándo ceder al sueño.

Un equipo de científicos de la Universidad de Ginebra acaba de dar una respuesta concreta a esa pregunta. Trabajando con la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, lograron identificar el circuito neuronal exacto que conecta el reloj biológico con las regiones cerebrales que regulan la vigilia, y describieron los mecanismos moleculares que mantienen ese circuito en movimiento. Los resultados, publicados en la revista Current Biology, iluminan uno de los problemas más esquivos de la neurociencia del sueño.

El hallazgo es más que un dato técnico. Las perturbaciones del reloj circadiano están vinculadas a trastornos del sueño, depresión y enfermedades neurodegenerativas. Comprender en detalle cómo el reloj biológico influye sobre los circuitos cerebrales podría, a largo plazo, contribuir a explicar por qué esas alteraciones dañan el cerebro de maneras tan variadas.

La dopamina, pieza clave en el puente entre el reloj y el sueño

En el centro del descubrimiento hay una molécula conocida: la dopamina, el neurotransmisor que permite la comunicación entre neuronas y que se asocia habitualmente con el placer y la motivación. Lo que el estudio revela es que la dopamina promueve la vigilia diurna, como mensajera entre el reloj biológico y el cerebro.

El circuito funciona así: unas neuronas del reloj llamadas LNd, que forman parte del oscilador vespertino, el grupo de células que marca el ritmo de la tarde y coordina el pico de actividad de esa franja horaria, inhiben de manera rítmica a un conjunto específico de neuronas productoras de dopamina denominadas PAM-γ5.

Estas conectan con una estructura cerebral llamada cuerpo pedunculado, cuya función abarca el aprendizaje, la memoria y la regulación del sueño. Cuando las LNd frenan a las PAM-γ5, la señal que promueve la vigilia disminuye. Cuando esa inhibición se relaja, las neuronas dopaminérgicas estimulan con más fuerza el cuerpo pedunculado y el organismo se mantiene despierto.

“Observamos que las neuronas del reloj inhiben estas neuronas dopaminérgicas, que a su vez estimulan neuronas del cuerpo pedunculado. Esta región cerebral desempeña un papel en el aprendizaje, la memoria y la regulación del sueño, y su actividad contribuye a promover la vigilia durante el día”, explicaron Blanca Lago Solis y Rafael Koch, investigadora posdoctoral e investigador asociado del grupo de Emi Nagoshi, según el comunicado de prensa institucional.

Un gen que se enciende y apaga con el tiempo

El circuito no se agota en la dopamina. El estudio describe un nivel adicional de regulación: dentro de las propias neuronas del cuerpo pedunculado, un gen llamado Pka-C1, que codifica la subunidad catalítica de la proteína quinasa A, una enzima que modula la actividad celular, se activa y se desactiva rítmicamente a lo largo del día. Esa oscilación está controlada por una proteína llamada Onecut, que regula qué genes se leen y cuándo, es decir, actúa como interruptor molecular del proceso de transcripción génica.

El trabajo muestra que los niveles de Onecut en las neuronas γ del cuerpo pedunculado también oscilan de manera circadiana, con picos que coinciden con los de la expresión de Pka-C1. Cuando los investigadores redujeron Onecut, el sueño aumentó, en particular durante el día, un efecto que refleja el que se observa cuando se suprime directamente el gen Pka-C1. “Estos ritmos de PKA-C1 refuerzan los ritmos de actividad neuronal, creando un ciclo de retroalimentación entre los ritmos transcripcionales y los de actividad neural que promueve la vigilia diurna”, se detalla en el estudio.

Para confirmar el vínculo entre Onecut y Pka-C1, el equipo recurrió a la técnica de edición genética CRISPR, que permite modificar secuencias específicas del ADN con gran precisión. Las moscas con mutaciones en el promotor de Pka-C1 mostraron más sueño diurno y patrones de expresión génica alterados. Los experimentos de inmunoprecipitación de cromatina, una técnica que permite detectar qué proteínas están físicamente unidas al ADN en un momento dado, confirmaron que Onecut se une directamente a ese promotor.

Un modelo en moscas con implicancias que van más allá

La elección de Drosophila melanogaster como organismo modelo no es arbitraria. La mosca de la fruta comparte con los humanos los mecanismos moleculares fundamentales del reloj circadiano y ofrece herramientas genéticas de una precisión difícil de alcanzar en mamíferos. El laboratorio de Emi Nagoshi, profesora asociada del Departamento de Genética y Evolución de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Ginebra, trabaja desde hace años con este modelo para diseccionar estos mecanismos en detalle.

Lo que el estudio aporta es un marco explicativo sobre cómo la información temporal generada por el reloj se convierte en actividad neuronal concreta. Desde las neuronas LNd hasta las PAM-γ5 y de allí al cuerpo pedunculado, donde Onecut y Pka-C1 sostienen un ciclo de retroalimentación molecular, el trabajo ofrece, según se detalla en el estudio, “un marco mecanístico para comprender cómo los ritmos circadianos se traducen en actividad neuronal para orquestar comportamientos complejos como el sueño”.

El comunicado de prensa de la Universidad de Ginebra subraya que una mejor comprensión de estos mecanismos fundamentales podría contribuir, en última instancia, a explicar de qué manera las perturbaciones en los ritmos biológicos afectan al cerebro. El nuevo trabajo ofrece una de las descripciones más detalladas hasta la fecha de los eslabones que unen el tiempo biológico con la conducta.