Un mapa cerebral del MIT distingue 31 tipos de neuronas y señala blancos terapéuticos para enfermedades neurológicas y psiquiátricas

Un equipo del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) elaboró un mapa detallado con 31 subgrupos de neuronas del estriado, una región cerebral implicada en movimiento, toma de decisiones, recompensa y formación de hábitos, un hallazgo que puede orientar el desarrollo de tratamientos más precisos para la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia, la adicción, la depresión y otros trastornos, informó MIT News, el portal de noticias del instituto.

El trabajo, publicado en la revista científica Cell, también identificó una diferencia con impacto directo en la investigación de adicciones: un gen que codifica el receptor opioide mu, OPRM1, aparece altamente expresado en una población humana concreta, pero no en la población equivalente de ratones. Para los autores, esa discrepancia indica que los modelos murinos habituales pueden no reproducir por completo la biología de la respuesta a opioides.

Para Myriam Heiman, profesora Picower de neurociencia, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autora principal del estudio, el hallazgo trasciende el análisis puntual: “Vemos esto como la base que permitirá más estudios en nuestros proyectos sobre la enfermedad de Huntington y el trastorno por consumo de opioides. Necesitábamos una hoja de ruta de lo que hay allí”, enfatizó.

Mapa estriatal revela poblaciones vinculadas a trastornos psiquiátricos

El estriado está ubicado en zonas profundas del cerebro y recibe señales de la corteza, el mesencéfalo, el hipocampo y otras regiones. Con esa información coordina planificación, movimiento, toma de decisiones y procesamiento de recompensa.

Los investigadores se concentraron en el tipo celular más abundante del estriado: la neurona espinosa media, un tipo de neurona inhibitoria que regula señales en esa región y responde a la dopamina. La mayor parte de esas neuronas pertenece a la vía directa, que favorece el movimiento, o a la vía indirecta, que suprime movimientos no deseados, y se distinguen entre sí por el tipo de receptor de dopamina que expresan (es decir, que activan y producen): D1 en la primera y D2 en la segunda.

Hasta ahora se sabía que existían muchas subpoblaciones con funciones distintas, sobre todo en las regiones ventrales del estriado, pero faltaba un criterio compartido para clasificarlas. El trabajo buscó resolver ese vacío con muestras post mortem obtenidas a través de bancos de cerebros de Estados Unidos y Canadá que representaban regiones anatómicas diversas.

El equipo combinó tres técnicas: la secuenciación de ARN de célula única, que mide qué genes están activos en cada célula individual; la hibridación fluorescente in situ multiplexada, que permite visualizar simultáneamente múltiples moléculas dentro del tejido; y la transcriptómica espacial, que mapea la actividad génica sin perder la ubicación exacta de las células. Esa estrategia permitió no solo medir qué genes expresa cada célula, sino también ubicar principios de organización espacial dentro del tejido.

A partir de ese análisis, los científicos identificaron 31 subpoblaciones neuronales, entre ellas nueve tipos de neuronas espinosas medias. Dentro de ese grupo aparecieron dos poblaciones “atípicas” que, conforme al portal institucional, parecen desempeñar papeles relevantes en esquizofrenia, trastorno por consumo de sustancias y depresión.

Una de ellas, llamada D1 atípica, mostró alta expresión de genes vinculados con adicción y trastorno por consumo de sustancias, en especial genes relacionados con la respuesta a opioides. La otra, denominada D2 atípica, presentó alta expresión de genes que responden a antidepresivos, y ambas parecieron responder con fuerza a la clozapina, un antipsicótico utilizado para tratar la esquizofrenia.

La clozapina figura entre los antipsicóticos más eficaces disponibles, pero no se usa de forma extendida en Estados Unidos porque puede causar un trastorno sanguíneo mortal en un pequeño porcentaje de pacientes. Heiman sostuvo que, al conocer ahora sobre qué células actúa el fármaco, puede abrirse la posibilidad de diseñar terapias más dirigidas contra la psicosis y evitar esos efectos adversos.

Una región del estriado vulnerable al Huntington

Otro resultado central del estudio apunta a la mayor vulnerabilidad de la porción dorsal, o superior, del estriado frente a la enfermedad de Huntington. Ese trastorno está causado por una versión heredada del gen huntingtin que contiene un exceso de secuencias repetidas de ADN llamadas repeticiones CAG: cuando esas repeticiones se acumulan más allá de cierto umbral, la proteína que produce el gen se vuelve tóxica para las células nerviosas.

Los investigadores hallaron que las poblaciones dorsales de neuronas espinosas medias expresan niveles más altos de los genes MSH2 y MSH3, asociados a la reparación del ADN. Ambos participan en el aumento del número de repeticiones CAG dentro del gen huntingtin, un proceso que vuelve más dañina para las células a la proteína huntingtin mutada a medida que esas repeticiones se acumulan.

El estudio también detectó una población rara de neuronas espinosas medias, organizada en estructuras similares a islas en el estriado ventral, que mostró mayor resistencia a esa acumulación. Para los autores, estudiar esa clase celular podría ayudar a encontrar maneras de volver más resistentes a otras neuronas del mismo tipo. “Observar los genes que estas neuronas expresan o no expresan podría darnos algunas pistas sobre cómo hacer que otras neuronas espinosas medias sean resilientes como ellas”, precisó Heiman.

Diferencias entre humanos y ratones limitan modelos opioides

La comparación entre muestras humanas y de ratón reveló varias diferencias, sobre todo en genes relacionados con respuesta a drogas y trastornos por consumo de sustancias. Una de las más claras afectó al gen OPRM1, que codifica el receptor opioide mu: se expresa de forma intensa en la población humana D1 atípica, pero no en la población neuronal correspondiente de ratones.

Ese contraste sugiere que los modelos estándar en ratones pueden no captar de manera completa la biología de la respuesta a opioides. Según el portal, los autores plantean que modificar esos modelos para que expresen ese receptor de un modo más parecido al humano podría volverlos mucho más precisos.

“Parte de la diversidad que estamos viendo en el estriado ventral humano es específica de la especie y tiene implicaciones para modelar el trastorno por consumo de sustancias en roedores”, dijo Heiman. “Ahora que entendemos mejor las diferencias entre especies, podemos usar los modelos de roedores para preguntas específicas que se aplican a genes conservados, pero también podríamos pensar en humanizar algunos modelos”.

Los investigadores señalaron que este mapa, construido a partir de donaciones de tejido cerebral y del trabajo conjunto entre disciplinas e instituciones, busca servir como punto de partida para desarrollar nuevos tratamientos contra algunos de los trastornos cerebrales más difíciles de tratar.

El estudio recibió financiación parcial de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), la G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, la Freedom Together Foundation, la Natalia Mental Health Foundation, la Biswas Family Foundation y el Milken Institute.