Científicos descubrieron que la misma proteína que repara el intestino facilita la expansión del cáncer colorrectal

El descubrimiento de un mecanismo que permite a las células del intestino sanar tras una lesión y que, a la vez, favorece la propagación del cáncer colorrectal, marca un avance en la comprensión de la biología tumoral.

Científicos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) identificaron que una proteína llamada ZFP36L2, conocida como ZFP, actúa como un “interruptor molecular” que vincula el sistema de detección de daños en el intestino con la capacidad de las células para revertir a un estado madre y reparar lesiones.

Los resultados, publicados en la revista Nature, abren posibilidades para el desarrollo de nuevos tratamientos y estrategias de diagnóstico para el cáncer colorrectal y otros tumores sólidos.

¿Qué es el “interruptor molecular” ZFP36L2?

El equipo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center halló que la proteína ZFP36L2 regula la capacidad de las células intestinales para detectar daño y reprogramarse en células madre, un proceso clave para la reparación de tejidos. En condiciones normales, las células madre del intestino generan constantemente células especializadas que recubren la pared intestinal y absorben nutrientes. Cuando ocurre una lesión y se pierden demasiadas células madre, un mecanismo de emergencia permite que células maduras pierdan su identidad y recuperen su potencial regenerativo.

La autora principal del estudio, Karuna Ganesh, médica e investigadora del MSK, afirmó en declaraciones recogidas por el centro que se trata de “un proceso realmente crítico que funciona de la misma manera en muchos tejidos diferentes, lo que permite a las células detectar daños y activar programas de renovación de células madre”.

Renovación y plasticidad de las células madre intestinales

El intestino humano está sometido a un intenso recambio celular. Las células que lo recubren se desprenden y reemplazan de forma continua, impulsadas por una población activa de células madre. Este equilibrio permite que el tejido mantenga su función de absorción y protección frente a agentes externos.

Cuando las células madre se pierden en exceso por inflamación, infección u otras causas, el sistema activa un mecanismo de reserva: las células maduras reciben una señal de alarma que las induce a regresar a un estado madre, siempre bajo condiciones de estrés controlado. El estudio publicado por Nature destaca la importancia de esta plasticidad fenotípica tanto en la regeneración como en la progresión tumoral.

Cómo actúa ZFP36L2 en la regeneración intestinal

ZFP36L2 modula la respuesta al estrés celular, regulando la transición de células maduras a células madre. Esta proteína se une a los ARN mensajeros que transportan la señal de alarma y dirige su degradación, permitiendo que la célula complete su reprogramación. Sin esta función, el sistema permanece sobrecargado y la regeneración se bloquea.

Los investigadores comprobaron que ratones modificados para carecer de ZFP36L2 experimentaron dificultades para recuperarse de lesiones intestinales. “La función de la proteína ZFP es asegurar el equilibrio del sistema: es importante que suene la alarma, pero si se prolonga demasiado, no se pueden generar las células necesarias para reparar y mantener el tejido”, explicó Ganesh en un comunicado del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

El cáncer colorrectal y la metástasis: aprovechando el interruptor

El cáncer colorrectal utiliza este mismo programa biológico para expandirse. Las células tumorales, al desprenderse del tumor primario y viajar por el torrente sanguíneo, atraviesan un estado de estrés semejante al de una lesión tisular. Para establecerse en nuevos órganos como el hígado o los pulmones, deben desactivar la señal de alarma y recuperar la capacidad de generar nuevas células cancerosas.

El equipo del MSK empleó organoides derivados de metástasis hepáticas de pacientes con cáncer colorrectal para demostrar que, al eliminar ZFP36L2, los tumores perdían su capacidad de generar metástasis, aunque el tumor primario permanecía del mismo tamaño. “Las células cancerosas tienen que revertir a un estado de célula madre para poder propagarse. Cuando falta la proteína ZFP, ese proceso se interrumpe y las células cancerosas simplemente no pueden establecerse en un nuevo órgano”, afirmó Quingwen “Karen” Jiang, investigadora postdoctoral y coautora del estudio.

ZFP36L2: un arma de doble filo en el cáncer

La ausencia de ZFP36L2 en tumores primarios, lejos de impedir su desarrollo, puede favorecer la aparición de fenotipos tumorales más agresivos y resistentes al tratamiento. Los especialistas de MSK detectaron que entre el 5% y el 10% de los pacientes con cáncer colorrectal presentan mutaciones o pérdida completa de la proteína ZFP. Estos tumores presentan un crecimiento más lento, pero las células adquieren características neuroendocrinas o escamosas, asociadas con mayor resistencia a la terapia y peores resultados clínicos.

“El cáncer no solo queda estancado, sino que se adapta bajo presión, seleccionando células que pueden cambiar de identidad y sobrevivir, lo que dificulta el tratamiento”, puntualizó Ganesh.

Implicaciones para nuevos tratamientos y diagnóstico

El hallazgo del papel central de ZFP36L2 en la regeneración y plasticidad celular ofrece nuevas oportunidades terapéuticas. Una de las propuestas del equipo consiste en atacar la dependencia del cáncer de la proteína ZFP para inducir la autodestrucción tumoral. Interrumpir la función de ZFP antes de que el tumor se adapte podría impedir que las células cancerosas gestionen el estrés y sobrevivan.

Además, la presencia de mutaciones en ZFP ya puede detectarse mediante secuenciación tumoral estándar. Esta información permitiría identificar pacientes con mayor riesgo de desarrollar tumores resistentes y ajustar el seguimiento o las estrategias terapéuticas.

El estudio resalta que la familia de proteínas ZFP cumple funciones similares en otros tipos de cáncer, y aproximadamente el 10% de los tumores sólidos presentan alteraciones en genes relacionados. El equipo de MSK investiga actualmente si la manipulación de estos interruptores moleculares podría beneficiar a pacientes con cánceres distintos al colorrectal.

El trabajo fue liderado por Karuna Ganesh y Quingwen “Karen” Jiang, con la colaboración de investigadores como Manisha S. Raghavan, Aileen M. Rodriguez y Michael G. Kharas, entre otros. El proyecto recibió financiación de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias de Estados Unidos, el Instituto Médico Howard Hughes y otras organizaciones dedicadas a la investigación oncológica.

Algunos autores, como Ganesh y Kharas, participan en patentes o colaboran con empresas del sector, según el detalle publicado por el propio Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Los autores subrayan que la traslación de estos hallazgos a terapias clínicas se encuentra en fases iniciales, pero consideran que comprender el mecanismo de ZFP36L2 permite, por primera vez, identificar un objetivo concreto para tratar la plasticidad celular en el cáncer colorrectal.