Un estudio revela cómo la herencia genética influye en la evolución del cáncer hepático

Dos personas fuman durante años y ambas desarrollan cáncer de pulmón con las mismas mutaciones en sus células tumorales. Aun así, sus tumores evolucionan por caminos distintos, responden de manera diferente a los tratamientos y derivan en pronósticos divergentes. Durante décadas, esa brecha fue atribuida al azar o a factores ambientales no identificados.

Un hallazgo científico liderado por investigadores de la Universidad de Yale, la Universidad de Edimburgo y el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) propone otra respuesta: el ADN heredado de cada persona —el conjunto de instrucciones genéticas que cada individuo recibe de sus progenitores— moldea activamente la trayectoria del cáncer, desde su origen hasta su reacción frente a las terapias.

Los resultados, publicados en la revista Nature, aportan pruebas sobre por qué los tumores se comportan de forma tan dispar entre personas de distintos orígenes ancestrales y plantean interrogantes sobre cómo se diseñan hoy los programas de detección temprana y las estrategias de tratamiento personalizado.

El experimento: mismo veneno, distinto desenlace

Con el objetivo de distinguir el impacto de la genética en la aparición del cáncer, los científicos expusieron cuatro cepas de ratones —cada una con un perfil genético diferente, con una variabilidad similar a la que existe entre distintas personas— a una misma sustancia química inductora de cáncer de hígado.

Los animales tenían la misma edad y fueron mantenidos bajo condiciones estrictamente controladas. Luego, el equipo analizó 581 tumores hepáticos mediante tres técnicas complementarias: la secuenciación del genoma completo, que permite leer toda la información genética de una célula; la secuenciación de ARN, que mide qué genes están activos en un momento determinado; y la patología microscópica, que examina directamente la estructura física de los tejidos enfermos.

A pesar de la exposición idéntica al agente cancerígeno, los tumores se desarrollaron de manera diferente según el perfil genético de cada grupo. El patrimonio heredado influyó en qué mutaciones lograron consolidarse, cuán inestable permaneció el ADN tumoral, cuánto tiempo tardó el cáncer en aparecer y qué tan rápido avanzó. En una de las cepas bastaron menos alteraciones para desencadenar la transformación maligna en comparación con las otras tres.

La misma mutación, efectos opuestos

“Encontramos que el genoma heredado interactúa con las mutaciones adquiridas que impulsan el tumor para alterar la actividad de otras vías moleculares”, indicó Sarah Aitken, profesora asistente de patología en la Facultad de Medicina de Yale y autora principal del trabajo, según el comunicado institucional de esa universidad.

“En otras palabras, exactamente la misma mutación puede tener un efecto opuesto en diferentes individuos. Por el momento, no podemos precisar qué del fondo genético es el más responsable, porque hay millones de variaciones genéticas que interactúan entre sí, lo que plantea muchas preguntas adicionales", agregó la investigadora.

A pesar de esas diferencias en el recorrido, el estudio observó que todos los tumores llegaban al mismo destino biológico. Sin importar el perfil genético del ratón, las células cancerosas terminaban activando la vía de señalización MAPK, una especie de autopista molecular que le indica a las células cuándo crecer y cuándo dividirse.

Cuando esa ruta se activa de forma descontrolada, el organismo pierde la capacidad de frenar la multiplicación celular, lo que favorece el desarrollo del tumor. Genes como BRAF o KRAS, dos de los más estudiados en oncología, son componentes de esa autopista que en los tumores aparecen permanentemente encendidos.

Lo que el estudio reveló, según explicó el DKFZ en su comunicado de prensa, es que “el cáncer no surge por completo al azar”: aunque distintos individuos terminen en el mismo punto biológico, la herencia genética es la que traza el mapa del recorrido.

Implicaciones para la detección temprana y los tratamientos

Los resultados también interpelan el modo en que actualmente se diseñan los protocolos de tamizaje oncológico —es decir, los programas de detección precoz del cáncer en la población. “Tendemos a apuntar a grupos particulares según la edad o exposiciones concretas”, señaló Aitken.

“Si alguien es fumador, podemos realizarle controles de cáncer de pulmón. Si alguien supera determinada edad, se lo examina para detectar cáncer de mama, mientras que no consideramos la genética de las personas en la ecuación. Esta investigación indica que quizás deberíamos”.

“Si el fondo genético influye tanto en el riesgo de cáncer como en la trayectoria evolutiva de los tumores, las futuras estrategias de prevención y detección del cáncer deberán tener en cuenta la genética heredada y la diversidad poblacional”, dijo Aitken.

La investigadora señaló además que la respuesta a los medicamentos oncológicos probablemente varíe según la genética heredada de cada paciente, por lo que los diagnósticos y tratamientos podrían necesitar adaptarse en consecuencia, según el comunicado de prensa institucional.

Por su parte, Duncan T. Odom, investigador del DKFZ y coautor principal del estudio, señaló que los hallazgos “subrayan la importancia de tener en cuenta el fondo genético al diseñar e interpretar la investigación biomédica y traslacional”, y calificó los resultados como “un paso a largo plazo hacia una prevención, detección temprana y tratamiento del cáncer aún más precisos y personalizados".