La irrupción de fármacos GLP-1 inyectables redefinió el abordaje de la obesidad, una enfermedad que afecta a más de 1.000 millones de personas a nivel global. Medicamentos como la semaglutida, tirzepatida y liraglutida, aprobados por organismos regulatorios internacionales y nacionales —como la ANMAT en Argentina— ofrecen alternativas terapéuticas que cambiaron el paradigma en el control del peso y la reducción de riesgos metabólicos.
Sin embargo, la pregunta persiste: ¿por qué estos medicamentos no surten el mismo efecto en todos los pacientes?
Un estudio reciente publicado en la revista Nature identificó variantes genéticas en los genes GLP1R y GIPR que influyen de manera directa tanto en la eficacia como en la aparición de efectos adversos de los fármacos GLP-1.
La investigación liderada por el Instituto de Investigación en Genética 23andMe, en Palo Alto, California señaló que quienes portan ciertas variantes pueden perder más peso con estos tratamientos o, en contraste, experimentar más náuseas y vómitos. Estas diferencias resultan relevantes para la práctica clínica y la experiencia de los pacientes.
Los medicamentos GLP-1 —entre ellos la semaglutida (Ozempic, Wegovy) y la tirzepatida (Mounjaro, Zepbound)— están indicados principalmente para personas con obesidad o sobrepeso asociado a enfermedades como diabetes tipo 2, hipertensión y dislipidemias.
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), su uso debe estar restringido a indicaciones médicas precisas y siempre bajo supervisión profesional. En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologías Médicas (ANMAT) aprobó formulaciones nacionales como Dutide y Obetide, en sintonía con los estándares internacionales.
¿Por qué los medicamentos para bajar de peso no funcionan igual en todos los pacientes?
La diferencia en la eficacia de los medicamentos GLP-1 entre pacientes radica, en gran medida, en la presencia de variantes genéticas específicas en los genes GLP1R y GIPR. Estas variantes determinan tanto cuánto peso puede perder una persona como la probabilidad de experimentar efectos adversos, como náuseas o vómitos, durante el tratamiento.
Además de la genética, factores como la edad, el sexo, el origen étnico y las condiciones médicas preexistentes modulan la respuesta individual, lo que explica que incluso pacientes con diagnósticos similares puedan obtener resultados muy distintos al recibir estos fármacos.
Cómo actúan los medicamentos GLP-1 y quiénes pueden usarlos
Los medicamentos GLP-1 imitan una hormona intestinal que regula el apetito y estimula la secreción de insulina. Según Cleveland Clinic, su impacto en la reducción sostenida del peso corporal fue clave para su aprobación en el tratamiento de la obesidad. La tirzepatida, por su parte, incorpora un mecanismo dual al actuar sobre los receptores GLP-1 y GIP, lo que potencia la disminución de peso y mejora los parámetros metabólicos.
La OMS indica que estos tratamientos solo deben utilizarse en adultos y adolescentes con obesidad o sobrepeso acompañados de enfermedades asociadas, y siempre bajo control profesional.
La automedicación y el uso fuera de indicación (“off label”) fueron objeto de advertencia por parte de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), debido al riesgo de efectos adversos graves y la falta de evidencia en quienes no cumplen los criterios médicos.
Qué descubrió la ciencia sobre la variabilidad en la respuesta a los GLP-1
El estudio publicado en Nature analizó datos de casi 28.000 usuarios de 23andMe que reportaron el uso de medicamentos para bajar de peso. Se observó una dispersión significativa: el 4,9% de los pacientes logró perder más del 25% de su peso inicial, mientras que el 32,2% perdió menos del 5% o incluso aumentó de peso.
Entre el 10 y el 15% de los usuarios no respondieron clínicamente, es decir, no lograron una reducción significativa, según datos citados por The Washington Post.
La magnitud de esta variabilidad llevó a los investigadores a explorar el papel del ADN, además de factores como sexo, edad, origen étnico y tipo de medicamento. “Hay muchos factores que influyen en la experiencia de las personas con los GLP-1. Hemos podido demostrar que la genética también desempeña un papel importante”, explicó Adam Auton, vicepresidente de genética humana del Instituto de Investigación 23andMe.
Qué genes están involucrados y cómo afectan la eficacia y los efectos adversos
El análisis identificó variantes clave en los genes GLP1R y GIPR. Una variante en el gen GLP1R, ubicado en el cromosoma 6, se asoció con una mayor pérdida de peso durante el tratamiento. Las personas portadoras de una copia de esta variante perdieron, en promedio, 0,76 kilogramos más en ocho meses que quienes no la presentaban. Con dos copias, la diferencia superó los 1,5 kilogramos, lo que representó hasta un 10% de la pérdida total en algunos individuos, según la epidemióloga genética Ruth Loos, de la Universidad de Copenhague.
Asimismo, en el gen GIPR, en el cromosoma 19, una variante se vinculó a una mayor incidencia de efectos secundarios —especialmente náuseas y vómitos— en quienes recibieron tirzepatida. Las personas con ambas variantes tenían hasta 15 veces más probabilidades de experimentar vómitos. “La genética es solo uno de los factores que influyen en la respuesta a los GLP-1, pero al sumarla a la edad, el sexo y otras condiciones médicas, se puede predecir mejor quién obtendrá beneficios y quién sufrirá efectos adversos”, detalló Auton.
¿Es la genética el único factor determinante? El rol de otros elementos en la respuesta
Si bien la genética aporta una explicación relevante, los especialistas advierten que no es el único elemento a considerar.
El epidemiólogo G. Caleb Alexander, de la Universidad Johns Hopkins, quien no participó en el estudio, remarcó: “No está claro por qué una minoría considerable de personas no pierde peso al tomar un GLP-1; esta es una cuestión de enorme importancia científica y clínica”. Andrés Acosta, experto en obesidad de la Clínica Mayo, subrayó que “no una, sino muchas variantes genéticas contribuyen a las diferencias en la respuesta a estos fármacos”, y que la farmacogenómica consolida la importancia de la “obesidad de precisión” como herramienta para mejorar los resultados a nivel individual.
Desde la perspectiva local, la médica especialista en Nutrición Mónica Katz, expresidenta de la Sociedad Argentina de Nutrición (SAN), sostuvo en una nota de Infobae que “la tirzepatida permite una reducción significativa de peso —comparable a los resultados de una cirugía bariátrica— y mejora los parámetros metabólicos en pacientes con obesidad y comorbilidades asociadas”.
Sin embargo, advirtió que el verdadero desafío está en sostener esos resultados en el tiempo y en evitar un uso indiscriminado fuera de indicaciones clínicas.
Riesgos, efectos adversos y advertencias de las agencias regulatorias
Los efectos secundarios más frecuentes de los GLP-1 son náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, síntomas que suelen atenuarse con el tiempo, pero que en algunos casos obligan a suspender el tratamiento. Entre las complicaciones graves se incluyen pancreatitis aguda, enfermedad biliar y alteraciones renales, según la Guía de la OMS.
La OPS alertó sobre la automedicación y el acceso a productos falsificados fuera de canales autorizados, lo que puede traer consecuencias graves para la salud y agravar la escasez de medicamentos para quienes más los necesitan.
En Argentina, la tirzepatida se comercializa en presentación de lapicera prellenada y requiere receta médica.
Hacia una medicina de precisión en la obesidad: qué se espera a futuro
La identificación de variantes genéticas asociadas a la respuesta a los fármacos GLP-1 es un primer paso hacia la medicina personalizada en obesidad.
Robert C. Green, genetista médico de la Facultad de Medicina de Harvard, subrayó el potencial de la genómica para mejorar la práctica clínica y anticipar el éxito o los riesgos del tratamiento. En la actualidad, empresas como 23andMe integran modelos predictivos en sus servicios, lo que podría permitir elegir tratamientos más efectivos y evitar la exposición innecesaria a efectos adversos.
La vicepresidenta de la SAN, Marianela Aguirre Ackermann, enfatizó en diálogo con Infobae: “El objetivo no es solo bajar de peso: es bajar masa grasa, cuidar el músculo y sostener los resultados en el tiempo, siempre con acompañamiento profesional”. Los especialistas coinciden en que, aunque la medicina de precisión avanza, el tratamiento de la obesidad debe seguir basándose en la combinación de fármacos, cambios alimentarios, actividad física y apoyo multidisciplinario.
La OMS y referentes en nutrición recuerdan que los medicamentos inyectables para la obesidad solo deben utilizarse bajo prescripción médica y en el marco de un abordaje integral, con estricto control profesional, para garantizar la seguridad y eficacia de cada paciente.
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