Avance inédito: logran crear el primer mapa molecular y en 3D del virus de la fiebre amarilla

Un equipo internacional de científicos, liderado por la University of Queensland, logró por primera vez obtener la estructura tridimensional de alta resolución del virus de la fiebre amarilla.

El descubrimiento, publicado en Nature Communications, constituye un hito en la investigación de flavivirus y abre nuevas posibilidades para el diseño de vacunas más eficaces, así como para entender la respuesta inmunitaria frente a este patógeno, que continúa representando una amenaza en regiones tropicales y subtropicales de África y Sudamérica.

El estudio, realizado en colaboración con Monash University y otros centros de investigación de Australia y Estados Unidos, empleó criomicrocopía electrónica para mapear la arquitectura completa del virión de la fiebre amarilla.

Hasta ahora, solo existían datos parciales sobre proteínas individuales del virus, pero no una visión global del virión maduro. Este mapa tridimensional permite comparar en detalle la morfología y las características antigénicas de la cepa vacunal 17D con las cepas virulentas que circulan en la actualidad.

Diferencias estructurales y eficacia de la inmunización

Durante el análisis, los científicos identificaron diferencias notables en la superficie y en la homogeneidad de las partículas virales. La cepa 17D exhibe una superficie lisa y compacta, habitual en los flavivirus maduros, mientras que las cepas virulentas, como ES504 y Asibi, presentan superficies irregulares y heterogéneas. Estas distinciones afectan el modo en que los anticuerpos reconocen y neutralizan el virus.

Los investigadores de la University of Queensland comprobaron que los anticuerpos inducidos por la vacuna 17D neutralizan con menor eficacia a las cepas virulentas sudamericanas, lo que indica que la protección de la vacuna podría resultar insuficiente frente a las variantes actuales.

La clave de esta diferencia reside en la proteína de envoltura del virus, y especialmente en su dominio III (DIII). Mediante la creación de virus quiméricos y mutantes, el equipo identificó el residuo R380 como factor decisivo para la estabilidad superficial y la exposición de epítopos relevantes para la respuesta inmunitaria.

La presencia de R380 en la vacuna 17D estabiliza la partícula y limita la exposición del epítopo del bucle de fusión (FLE), un punto de reconocimiento frecuente para anticuerpos que pueden potenciar la infección, en vez de neutralizarla.

Al modificar este residuo en las cepas virulentas y sustituirlo por la versión presente en la vacuna, la morfología de las partículas se volvió más homogénea y menos vulnerable a la neutralización por anticuerpos focalizados en el FLE. Por el contrario, si se introduce la variante de las cepas virulentas en la vacuna, se incrementa la sensibilidad a estos anticuerpos.

Este hallazgo ofrece una base molecular sólida para explicar la menor eficacia de la vacuna ante algunas variantes sudamericanas y aporta un fundamento crucial para rediseñar vacunas que brinden protección más amplia y duradera.

Implicaciones y perspectivas para la salud pública

Descubrir el papel de R380 tiene consecuencias directas en la vigilancia epidemiológica y en el desarrollo de estrategias de inmunización. Comprender cómo pequeñas diferencias estructurales influyen en la respuesta inmunitaria permitirá diseñar antígenos capaces de disminuir el riesgo de potenciación dependiente de anticuerpos (ADE) y de mejorar la protección ante nuevas cepas.

Asimismo, la estructura tridimensional obtenida servirá como plantilla para el diseño racional de vacunas y para el estudio de otros flavivirus de relevancia médica.

La fiebre amarilla, endémica en África y Sudamérica, ocasionó brotes recientes incluso en áreas urbanas y no endémicas, como sucedió en Brasil entre 2016 y 2019. La ausencia de tratamientos antivirales aprobados y la dependencia de la vacunación masiva con la cepa 17D subrayan la importancia de este avance.

Investigaciones anteriores ya habían sugerido que algunas variantes sudamericanas presentan menor sensibilidad a los anticuerpos generados por la vacuna, lo que refuerza la necesidad de adaptar progresivamente las estrategias de vacunación a la diversidad genética y estructural del virus.

El trabajo de la University of Queensland, difundido en Nature Communications, representa un punto de inflexión en la biología estructural de la fiebre amarilla.

Los resultados no solo mejoran la comprensión sobre la resistencia de las cepas virulentas a la inmunización actual, sino que también abren un escenario para el diseño de antígenos en otros flavivirus, donde la exposición del epítopo del bucle de fusión y la respuesta de los anticuerpos resultan determinantes para la protección y el riesgo de agravamiento de la infección. Este avance científico proporciona una herramienta fundamental para anticipar y contener futuras amenazas virales.

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