Un innovador estudio reveló cómo las células madre generan nuevas fibras musculares

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Las ciencias de la vida nunca han sido más digitales. Para aprender más sobre los procesos vitales, los biólogos están recopilando cantidades masivas de datos que los científicos informáticos analizan mediante sofisticados modelos computacionales que desarrollan. En los últimos años, el Dr. Ori Avinoam, del Departamento de Ciencias Biomoleculares del Instituto de Ciencias Weizmann, ha estado lidiando con un enigma biológico sin resolver: ¿cómo generan las células madre nuevas fibras musculares?

En su búsqueda de una respuesta, Avinoam recurrió a su amigo, el Dr. Assaf Zaritsky, del Departamento de Ingeniería de Software y Sistemas de Información de la Universidad Ben-Gurion del Néguev, y juntos comenzaron a desarrollar un modelo de aprendizaje automático capaz de rastrear este complejo proceso biológico. Como informaron recientemente los investigadores en Molecular Systems Biology, su modelo podría asignar puntuaciones numéricas a cada célula en el curso de su maduración única, y esto les permitió definir un nuevo punto de control regulatorio en este proceso.

Las células madre a partir de las cuales se desarrolla el tejido muscular se crean en el embrión, pero algunas de ellas todavía están presentes en los músculos adultos. Estas células están latentes la mayor parte del tiempo, pero durante el crecimiento, la actividad física extenuante o una lesión entran en acción. En la primera etapa, las células madre se dividen para aumentar su número. Luego dejan de dividirse y experimentan lo que se conoce como diferenciación, una parte del proceso de maduración en el que las células se especializan en realizar una función única y adquieren los rasgos necesarios para cumplirla.

En el caso del tejido muscular, las células madre que se diferencian se alargan, comienzan a sintetizar las fibras proteínicas que dan a los músculos su capacidad característica de contraerse y luego migran al lugar donde el tejido se está regenerando. Una vez que llegan a su destino, se fusionan para formar una célula larga, conocida como fibra muscular. Un conjunto de estas células es lo que compone todo el músculo. Sin embargo, hasta ahora, los científicos han tenido dificultades para comprender cómo progresan las células madre a lo largo de este camino de especialización y qué las hace pasar de una etapa a otra.

Para responder a estas preguntas, Giulia Zarfati y Adi Hazak, del laboratorio de Avinoam, documentaron en tiempo real cómo se desarrollan las fibras musculares a partir de células madre aisladas de ratones. Decidieron centrarse en dos cambios: el movimiento de las células y la fabricación de fibras proteicas en su interior, algo esencial para generar un músculo adulto capaz de contraerse.

Para seguir el movimiento de estas células, los investigadores marcaron con fluorescencia sus núcleos y uno de los componentes proteicos, llamado actina, que es esencial para la fabricación de fibras. A lo largo de un proceso de diferenciación que duró un día, los investigadores crearon numerosos vídeos que documentaron, hasta el nivel de una sola célula, las etapas por las que cientos de células madre se convierten en células musculares adultas y se fusionan en una nueva fibra.

Tras recopilar abundantes datos biológicos, los científicos se asociaron con el estudiante de investigación Amit Shakarchy, del laboratorio de Zaritsky, para construir un modelo que representara con precisión este proceso dinámico. “Los dos grupos de investigación tuvieron que aprender el lenguaje del otro”, explica Avinoam. “El equipo de Assaf aprendió qué es una célula muscular diferenciada y cómo sabemos cuándo se ha fusionado con otras células para formar una fibra muscular. Mi equipo tuvo que estudiar los conceptos básicos del aprendizaje automático y cómo analizar los datos recopilados a partir de una secuencia de observaciones en diferentes momentos. Luego tuvimos que trabajar juntos para encontrar la manera de traducir el proceso biológico en un modelo computacional capaz de seguir su progreso”.

La creación de un modelo informático capaz de monitorizar un proceso biológico dinámico es un enorme reto. “En primer lugar, tuvimos que decidir cómo definir el momento en el que se diferenciaba una célula”, explica Zaritsky. “Después, tuvimos que decidir si utilizar o no esta información temporal y cómo hacerlo. Decidimos incorporarla durante el entrenamiento de un modelo supervisado que sigue el movimiento de las células y la intensidad de la luz fluorescente emitida por las fibras de actina que contienen. El modelo también examinó los derivados de estos datos, como los cambios en la velocidad de movimiento de las células y cómo cambia la estructura de las fibras de actina con el tiempo”.

Los investigadores descubrieron que, a medida que avanzaba el proceso de diferenciación, la movilidad de las células disminuía, mientras que la fuerza de la señal de sus fibras de actina aumentaba. El modelo de aprendizaje automático, entrenado para distinguir entre células madre y células musculares adultas, creó un índice cuantitativo en tiempo real que otorga una puntuación numérica a cada célula individual, en función de cuánto ha avanzado en su diferenciación.

Cuando se probó el modelo en experimentos para los que no había sido entrenado, los investigadores descubrieron que la mayoría de las células madre puntuaban gradualmente más alto durante el proceso de diferenciación, alcanzando la puntuación más alta cuando el proceso se completaba. “El modelo nos mostró que la diferenciación es un proceso gradual y descentralizado, de modo que las células no progresan juntas en etapas, sino que siguen diferentes patrones de progreso”, dice Avinoam. “Ese fue un hallazgo inesperado, ya que asumimos que las células mostrarían un comportamiento colectivo”.

“La capacidad de seguir de forma continua y en tiempo real la transición de las células podría ayudarnos en el futuro a controlar el progreso de las enfermedades de una forma sin precedentes. Hoy, por ejemplo, examinamos tumores cancerosos mediante una biopsia, una muestra que está congelada en el tiempo y no nos proporciona información continua sobre un proceso biológico dinámico”, añade Zaritsky.

Detente antes de fusionarte

Aunque el modelo sugería que las distintas células completan su proceso de maduración en momentos diferentes, también descubrió que, a partir del momento de finalización, hay un período constante de alrededor de tres horas antes de que se fusionen y se conviertan en fibras musculares. Esto llevó a los investigadores a postular que, en un punto de control determinado, cada célula se asegura de que efectivamente ha terminado de diferenciarse y, solo entonces, pone en marcha el proceso de fusión.

Estudios anteriores habían sugerido que una enzima llamada p38 regula el desarrollo muscular, pero se desconocía su papel preciso. Para comprobar si la enzima era el componente crucial del paso del punto de control, los investigadores inhibieron su actividad y descubrieron que, en efecto, las células se quedaban atascadas: no se fusionaban para formar una nueva fibra muscular.

Cuando los investigadores ejecutaron el modelo computacional, vieron que las células en las que se había bloqueado la enzima recibían una puntuación numérica que seguía aumentando. En otras palabras, incluso en ausencia de la enzima, completaban con éxito su proceso de diferenciación, pero no continuaban hasta la etapa de fusión. Los investigadores concluyeron que el punto de control se produce al final del proceso de diferenciación, pero antes de la etapa de fusión. Pero ¿por qué las células se quedaban estancadas en este paso en ausencia de la enzima?

El modelo sugirió una posible explicación, mostrando que cuando la actividad de la enzima se inhibe, las fibras de actina se organizan de una manera diferente durante la diferenciación. Cuando los investigadores midieron el nivel de proteína expresado en las células inhibidas, los hallazgos confirmaron la predicción del modelo: las células expresaron un alto nivel de las proteínas que son responsables de organizar las fibras de actina en el citoesqueleto, una etapa importante en el proceso de diferenciación y en la preparación de las células para la fusión.

Al mismo tiempo, las células tenían niveles más bajos de las proteínas necesarias para la fusión, aquellas que ayudan a crear fibras musculares adultas y permiten que los músculos se contraigan. “Las células se quedan estancadas en una etapa de ‘preparadas para fusionarse’”, dice Avinoam. “Por lo tanto, cuando la enzima se vuelve activa, pueden reanudar el proceso de fusión. De hecho, creemos que este es el punto de control central en el que el músculo asegura que sus células han completado su preparación para fusionarse en una nueva fibra muscular. Además de arrojar nueva luz sobre el desarrollo muscular, este descubrimiento muestra que los modelos informáticos son capaces de identificar puntos de control importantes en procesos biológicos dinámicos”.

*También participaron en el estudio Reut Mealem, de la Universidad Ben-Gurion; Karina Huk, del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann; y la Dra. Tamar Ziv, del Technion, Instituto Tecnológico de Israel.