Cómo se comunican las neuronas afectadas por el Alzheimer, según los expertos del MIT

Un estudio científico aseguró que estas células cerebrales enfermas pueden provocar una respuesta inflamatoria de las inmunitarias que también se encuentran en el cerebro. Qué más descubrieron

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El estudio sugiere que la inmunidad neuronal puede desempeñar un papel funcional en la neuroinflamación asociada al Alzheimer
El estudio sugiere que la inmunidad neuronal puede desempeñar un papel funcional en la neuroinflamación asociada al Alzheimer

Un innovador estudio realizado por investigadores del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, encontró dos problemas que surgen en la enfermedad de Alzheimer: una acumulación de roturas de doble cadena (DSB) en el ADN de las neuronas y un comportamiento inflamatorio de la microglía, las células inmunitarias del cerebro. Dicho de otro modo, son señales que envían estas células neuronales al sistema inmunitario cerebral tras un intento fallido de reparación, por lo cual se impulsa una inflamación. El hallazgo lo realizaron en modelos animales, como son los ratones, y en tejido post-mortem humano.

La pérdida de integridad en el ADN de las células está relacionada con el envejecimiento y la neurodegeneración. Las vías de reparación de daños son prominentes en el cerebro que envejece, y muchas enfermedades neurodegenerativas asociadas con la edad exhiben acumulación de lesiones en el genoma y reducción de la eficiencia en su reparación. Con esta información, los científicos lograron determinar que al interrumpir la comunicación entre las células cerebrales se puede reducir la degeneración de las neuronas.

El estudio, que acaba de publicarse en Science Advances, encontró que las neuronas desencadenan activamente una respuesta inflamatoria a su daño genómico. Los investigadores dicen que no se sabía que las neuronas enviaban señales al sistema inmunitario del cerebro en la enfermedad de Alzheimer. “Este es un concepto novedoso en neurociencia: la idea general era que las neuronas tenían una relación más pasiva con la microglía con respecto a la neuroinflamación asociada con la edad”, afirmó la autora principal del estudio, Gwyneth Welch

La investigación se basó en modelos de ratón y tejido post-mortem humano (Getty)
La investigación se basó en modelos de ratón y tejido post-mortem humano (Getty)

Contrariamente a lo que se conocía hasta el momento, el equipo informó que las neuronas que se enfrentan al montaje de DSB pasan por etapas en las que primero intentan reparar su ADN fracturado y luego, cuando falla, envían señales moleculares a la microglía, que responde adquiriendo un estado más inflamatorio. En experimentos en los que los científicos interrumpieron la señalización inmunitaria, impidieron que la microglía entrara en ese estado y degradará las conexiones o sinapsis de los circuitos neuronales.

Los miembros del equipo de investigación han estado estudiando los DSB en el contexto de la enfermedad de Alzheimer durante más de una década. Los científicos dicen que los nuevos hallazgos se suman a la comprensión emergente de su papel en esta patología. “Tenemos un interés de larga data en la comprensión de las roturas de ADN en las neuronas. Previamente demostramos que las roturas de doble cadena del ADN son necesarias para la inducción de la expresión génica regulada por la actividad en las neuronas, pero también observamos un daño profundo en el ADN de las neuronas en las primeras etapas de la neurodegeneración”, afirmó otro de los autores principales, Li-Huei Tsai, del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT.

Hasta este estudio, según los expertos, se desconocía la presencia de comunicación entre estas células cerebrales
Hasta este estudio, según los expertos, se desconocía la presencia de comunicación entre estas células cerebrales

Nuevos caminos

“Ahora sabemos que las neuronas dañadas por el ADN exhiben fenotipos senescentes (se agrandan y se aplanan) y desempeñan un papel activo en la obtención de una respuesta inmune de la microglía y quizás de los astrocitos (uno de los principales tipos de células cerebrales junto con las neuronas). Esto está mediado por la activación del factor de transcripción NFkappaB (proteína capaz de unirse específicamente a secuencias cortas de ADN). Además, identificamos dos citoquinas secretadas por neuronas dañadas para reclutar microglía y provocar una respuesta microglial. Hemos podido demostrar que la inhibición de NFkappaB rescató la pérdida sináptica en la neurodegeneración, aclarando aún más el impacto de la respuesta neuroinmune”, continúo Tsai.

En la investigación de su tesis, Welch utilizó el modelo de ratón de laboratorio “CK-p25″ de la enfermedad de Alzheimer, en el que se puede inducir la patología de la enfermedad. El científico observó una línea de tiempo en la que las neuronas con DSB que aparecieron en una semana, alcanzaron su punto máximo después de 2 semanas y luego disminuyeron, reduciéndose notablemente en seis. Mientras tanto, esas neuronas también perdieron su capacidad de expresar un marcador estándar de identidad neuronal.

Para comprender qué hacían las células de manera diferente en cada etapa, Welch y el equipo utilizaron múltiples tecnologías de “transcriptómica”, que rastrean las diferencias en la expresión genética. Sus análisis revelaron que los genes de identidad neuronal se expresaron con mayor fuerza al inicio del estudio, los genes de reparación del ADN fueron fuertes durante la etapa 1 y los genes de señalización inmunitaria fueron particularmente prominentes durante la etapa 2.

Al analizar el ADN descubrieron que la inmunidad neuronal se amplificó aún más en el contexto de la patología de Alzheimer
Al analizar el ADN descubrieron que la inmunidad neuronal se amplificó aún más en el contexto de la patología de Alzheimer

Estos incluyeron las citocinas Ccl2 y Cxcl10. Para ver si estos cambios se debían específicamente a los DSB, Welch trató las neuronas en ausencia de cualquier patología inducida con un químico llamado etopósido que causa los DSB. Se recapitularon patrones de expresión génica similares evidentes en los ratones inducidos en los tratados con etopósido. Cuando Welch también observó la expresión génica en los cerebros de personas con DSB y con Alzheimer, además encontró muchas superposiciones significativas.

“Descubrimos que las firmas genéticas de la etapa 1 y la etapa 2 estaban activas en las neuronas portadoras de DSB humanas. Esta firma inmune neuronal se amplificó aún más en el contexto de la patología de Alzheimer, lo que sugiere que puede desempeñar un papel funcional en la neuroinflamación asociada a la enfermedad”. Habiendo establecido que las neuronas afectadas por DSB emplean NFkappaB para enviar señales inmunes, Welch y el equipo se preguntaron cuál era el efecto.

Dado que el laboratorio, en 2017, había caracterizado una respuesta inflamatoria en etapa tardía por parte de la microglía en el Alzheimer, plantearon la hipótesis de que las neuronas podrían ser las responsables. Para este análisis, Welch utilizó la transcriptómica espacial. Dividió los cerebros de ratón inducidos y no inducidos en muchas áreas, y calificó cada área en función de la fuerza de su señal DSB. Luego, analizó la transcripción de genes en cada área y descubrió que las ubicaciones con DSB altas también tenían muchas más microglías en un estado inflamatorio que las ubicaciones con DSB bajas.

También pudieron obtener una imagen directa de esta relación, lo que produjo la observación de que la microglía inflamatoria se ubicaba junto con las neuronas de alto DSB. Para probar aún más la hipótesis, interrumpieron la transcripción regulada por NFkappaB en las neuronas. Ese paso dio como resultado una proliferación reducida de microglía y una reducción del tamaño de su cuerpo celular. También indujo cambios beneficiosos en la expresión del gen de la microglía, haciéndolos más consistentes con su estado normal.

Además de Welch y Tsai, los otros autores del artículo son Carles Boix, Eloi Schmauch, Jose Davila-Velderrain, Matheus Victor, Vishnu Dileep, P. Lorenzo Bozzelli, Qiao Su, Jemmie D. Cheng, Audrey Lee, Noelle S. Leary, Andreas R. Pfenning y Manolis Kellis.

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