Una inteligencia artificial acelera la selección de candidatos a fármacos basados en anticuerpos

Investigadores de Universidad de Boston desarrollaron una inteligencia artificial específica para anticuerpos que acelera la búsqueda de candidatos a fármacos al concentrar su aprendizaje en las áreas clave de la molécula, una estrategia que mejoró hasta 27% la predicción de la fuerza de unión —qué tan firmemente un anticuerpo se adhiere a su objetivo— y puede ahorrar recursos significativos en el proceso de desarrollo, según el portal científico Phys.org.

El sistema se entrenó con más de 1,6 millones de pares naturales de cadenas pesadas y ligeras —las dos partes que componen cada anticuerpo— y fue evaluado sobre conjuntos de datos con más de 90.000 variantes diseñadas para seis antígenos —moléculas de virus, bacterias u otras células enfermas— distintos. El modelo, además, necesitó mucho menos esfuerzo computacional que muchos sistemas previos porque aprendió con millones, y no con miles de millones, de secuencias.

La investigación, publicada en la revista Communications AI & Computing, partió de un problema central en el desarrollo de medicamentos con anticuerpos: los científicos pueden comenzar con millones o incluso miles de millones de candidatos, pero solo una fracción mínima reconoce y se une con fuerza al objetivo biológico.

Diane Joseph-McCarthy, directora ejecutiva del Bioengineering Technology & Entrepreneurship Center de la universidad e investigadora principal del trabajo, resumió que el equipo diseñó “un modelo de lenguaje específico para anticuerpos que aprende los patrones fundamentales en las regiones responsables de la unión al antígeno”. Añadió que ese enfoque permite identificar los candidatos terapéuticos más prometedores antes de que entren al laboratorio.

La clave está en seis pequeñas regiones del anticuerpo

La inteligencia artificial ya se usa para detectar patrones en millones de secuencias de proteínas. Esos modelos funcionan de manera comparable a sistemas que predicen palabras faltantes: ocultan aminoácidos —los bloques que forman las proteínas— y aprenden a reconstruirlos para captar la “lengua” de las proteínas.

En la mayoría de ellas, esa estrategia resulta útil porque la información biológica relevante está distribuida a lo largo de toda la molécula. En los anticuerpos ocurre otra cosa: la información que define qué reconocen y con qué intensidad se unen se concentra en seis pequeños bucles llamados regiones determinantes de complementariedad, o CDR por sus siglas en inglés.

El resto del anticuerpo cumple sobre todo una función estructural. Esa diferencia vuelve a estas moléculas especialmente difíciles de modelar, porque las regiones que detectan virus, bacterias y células cancerosas evolucionan de forma continua para que el sistema inmunitario se adapte a nuevas amenazas.

John Misasi, profesor adjunto de virología, inmunología y microbiología en la Chobanian and Avedisian School of Medicine de la universidad, explicó: “Piense en un anticuerpo como un destornillador. No importa si es largo o corto: la forma de la punta determina qué tipo de tornillo encaja. Las CDR son como esa punta: determinan qué objetivo reconoce el anticuerpo”.

Un modelo más pequeño superó a sistemas más grandes

A partir de esa base biológica, los investigadores rediseñaron el entrenamiento del sistema para que no tratara a todos los aminoácidos como si tuvieran la misma importancia. El modelo centró su aprendizaje en las CDR, dejó intacta la mayor parte de la estructura circundante y ocultó deliberadamente hasta la mitad de los aminoácidos dentro de esas regiones para obligar a la IA a reconstruir justo los segmentos más críticos para la unión.

Ioannis Paschalidis, director del Hariri Institute for Computing también de la universidad y coautor del estudio, indicó que gran parte de la investigación en IA se ha concentrado en construir modelos cada vez más grandes, pero que su equipo se hizo otra pregunta: “¿Cómo podemos enseñarle al modelo la biología que más importa?”. Según el investigador, esa estrategia resultó mucho más eficaz.

El resultado fue un modelo de unos 600 millones de parámetros —los ajustes internos que definen cómo razona la herramienta— que igualó o superó a alternativas mucho más grandes en varias pruebas de referencia. También mostró que una solución más compacta, si está entrenada con datos de alta calidad y enfocada en un campo específico, puede rendir mejor que una generalista de mayor escala.

La investigación combinó experiencia en inteligencia artificial, inmunología, biología estructural y ciencia experimental. El objetivo no fue solo aplicar IA a la biología, sino cambiar la forma en que la IA aprende a partir del conocimiento biológico.

Reducir millones de opciones a cientos

El cuello de botella que busca resolver este enfoque aparece cuando los laboratorios deben decidir qué candidatos vale la pena probar. Cambios pequeños en la secuencia de un anticuerpo pueden generar billones de variantes posibles, una cantidad imposible de evaluar de manera experimental.

La utilidad directa del modelo es priorizar. Misasi señaló que saber no solo si un anticuerpo se une, sino con qué fuerza lo hace, ofrece un punto de partida mucho mejor para elegir cuáles impulsar, y agregó que si una computadora puede reducir millones de posibilidades a unos pocos cientos prometedores, el ahorro de esfuerzo y costos en el laboratorio es enorme.

Esa capacidad también podría servir para ingeniería de anticuerpos. Según el estudio, los investigadores podrían usar el modelo para predecir qué cambios en la secuencia de aminoácidos tienen más probabilidades de reforzar anticuerpos ya existentes y así optimizar terapias frente a virus en evolución u otros blancos de enfermedad antes de pasar a la validación experimental.

Misasi planteó además una aplicación en futuras emergencias sanitarias. Si ocurre otro brote de enfermedad infecciosa, señaló, herramientas computacionales como esta podrían ayudar a identificar antes anticuerpos prometedores e incluso sugerir cómo adaptar los ya existentes a medida que los virus cambian.

Joseph-McCarthy afirmó que comprender cómo los anticuerpos reconocen sus objetivos es básico para desarrollar mejores terapias con anticuerpos, pruebas diagnósticas y vacunas.

De acuerdo con la investigadora, enseñar a la IA la biología que más importa puede dar a los científicos mejores herramientas para descubrir, mejorar y diseñar una nueva generación de terapias con anticuerpos.