Una proteína tumoral ofrece una pista clave para el tratamiento del Alzheimer

Durante décadas, médicos e investigadores observaron un fenómeno tan intrigante como persistente: el cáncer y la enfermedad de Alzheimer casi nunca aparecen juntos en una misma persona.

La coincidencia, repetida en consultorios y respaldada con datos poblacionales, alimentó la sospecha de una relación biológica profunda entre dos patologías que, a primera vista, parecen opuestas.

Mientras el cáncer se define por la proliferación celular descontrolada, el Alzheimer se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas y funciones cognitivas.

Un trabajo científico reciente aportó una pieza molecular concreta a este rompecabezas y señaló a una proteína producida por tumores periféricos como posible agente protector del cerebro.

El estudio, publicado ayer en la revista Cell, fue el resultado de 15 años de investigación y se centró en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer.

Cistatina C: la proteína tumoral que protege el cerebro

Los resultados sugirieron que una molécula secretada por células cancerosas logra atravesar la barrera hematoencefálica y actuar directamente sobre uno de los sellos distintivos del Alzheimer: las placas amiloides. En ratones, esa intervención no solo redujo la acumulación de estas proteínas mal plegadas, sino que además preservó funciones cognitivas. La proteína en cuestión, llamada cistatina C, emergió como un vínculo inesperado entre oncología y neurociencia.

La idea de una relación inversa entre cáncer y Alzheimer no surgió en laboratorios de alta tecnología, sino en observaciones clínicas. Donald Weaver, neurólogo y químico del Instituto de Investigación Krembil de la Universidad de Toronto, recordó el origen casi anecdótico de su interés por el tema, en un artículo publicado en Nature.

“Si ves a alguien con Alzheimer, nunca ha tenido cáncer”, le dijo un patólogo experimentado al inicio de su formación médica. Décadas más tarde, tras diagnosticar a miles de pacientes, Weaver sostuvo: “No recuerdo ni una sola que haya tenido cáncer”.

Aunque esta percepción no describe, obviamente, una regla absoluta, marcó una tendencia que la epidemiología comenzó a cuantificar con mayor precisión.

¿Por qué el cáncer y el Alzheimer rara vez se presentan juntos?

Un metaanálisis publicado en 2020, que reunió datos de más de 9,6 millones de personas, indicó que el diagnóstico de cáncer se asoció con una disminución del 11 % en la incidencia de la enfermedad de Alzheimer.

La cifra no implicó inmunidad, pero sí una reducción estadísticamente significativa. Interpretar esa relación presentó desafíos metodológicos.

Muchas personas con cáncer mueren antes de alcanzar edades en las que el Alzheimer se manifiesta con claridad, y ciertos tratamientos oncológicos generan deterioro cognitivo que puede enmascarar o confundir un diagnóstico neurodegenerativo. Aun así, la convergencia de datos resultó suficiente para justificar una exploración biológica más profunda.

Youming Lu, neurólogo de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, en Wuhan, China, decidió avanzar más allá de la correlación estadística. Convencido de que detrás de la tendencia existía un mecanismo molecular, su equipo dedicó años a desarrollar un modelo experimental que permitiera estudiar ambas enfermedades de manera conjunta.

El desafío fue replicar en ratones una interacción que en humanos se desarrolla durante décadas, con múltiples variables ambientales y genéticas en juego.

A nivel de cifras, el Alzheimer representa entre el 60 y el 70% de todos los casos de demencia, y se estima que actualmente más de 55 millones de personas viven con algún tipo de esta enfermedad a nivel global. Los expertos anticipan que esta cifra podría triplicarse hacia 2050 si no se encuentran estrategias efectivas de prevención y tratamiento.

“Si bien hasta hoy no existe una cura definitiva, la investigación científica avanza de manera acelerada. Por un lado, con terapias innovadoras, como los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el amiloide, que abren nuevas perspectivas. Y, por otro, con estudios sobre cómo el estilo de vida puede contribuir a proteger el cerebro y enlentecer el deterioro cognitivo”, sostuvo en Infobae el doctor Guido Dorman, médico neurólogo de Ineco.

Un experimento que unió dos enfermedades opuestas

Tras seis años de trabajo metodológico, el laboratorio de Lu optó por una estrategia directa: trasplantó tumores humanos de pulmón, próstata y colon en ratones que ya presentaban características de la enfermedad de Alzheimer. La expectativa inicial no fue modesta, pero los resultados sorprendieron incluso a los investigadores.

Los animales con cáncer no desarrollaron las placas cerebrales típicas del Alzheimer, estructuras formadas por agregados de beta amiloide que interrumpen la comunicación neuronal. “Los ratones con cáncer no desarrollaron las placas cerebrales características de la enfermedad de Alzheimer. Entonces nos preguntamos: ‘¿Por qué?’”, se preguntó Lu.

La respuesta no surgió de inmediato. El equipo analizó de forma sistemática las proteínas secretadas por las células tumorales, con un criterio clave: debían ser capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, una estructura altamente selectiva que protege al cerebro de agentes externos.

El proceso de descarte fue largo y minucioso. Tras más de seis años de análisis, la lista se redujo a una sola candidata: la cistatina C, una proteína ya conocida por su rol en la regulación de enzimas proteolíticas y su presencia en distintos tejidos del cuerpo.

Una vez identificada, la investigación se centró en comprender cómo actuaba la cistatina C dentro del cerebro. Los experimentos demostraron que esta proteína se unía a los oligómeros amiloides, formas solubles y particularmente tóxicas del beta amiloide. Esa unión no resultó pasiva. Al interactuar con estas estructuras, la cistatina C activó un receptor específico en las células microgliales, las principales células inmunitarias del sistema nervioso central.

Ese receptor, denominado TREM2, ya ocupaba un lugar central en la investigación sobre Alzheimer. Variantes genéticas de TREM2 se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, lo que sugiere que su función resulta clave en la respuesta del cerebro frente a la acumulación de proteínas dañinas. La activación de TREM2 por la cistatina C permitió que la microglía reconociera y degradara las placas amiloides preexistentes, un paso que las terapias actuales apenas logran de manera indirecta.

Una vía terapéutica distinta para el Alzheimer

Los resultados experimentales no se limitaron a observar un efecto protector general. El equipo probó qué ocurría cuando se interrumpía alguno de los componentes de esta cadena molecular. Al eliminar TREM2 específicamente en la microglía, o al introducir mutaciones conocidas tanto en TREM2 como en la propia cistatina C, el efecto protector desapareció. La patología amiloide volvió a avanzar y el deterioro cognitivo se hizo evidente en los ratones. Estos controles reforzaron la idea de una vía causal clara y específica.

Lu resumió el hallazgo de forma precisa: “Aquí, encontramos que el cáncer periférico inhibe la patología amiloide y rescata la cognición a través de la secreción de cistatina-c (Cyst-C), que se une a oligómeros amiloides y activa el receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2) en la microglía, lo que permite que la microglía degrade las placas amiloides preexistentes en ratones con EA”.

La afirmación condensó años de trabajo y subrayó un cambio conceptual importante en la forma de pensar tratamientos para el Alzheimer.

Analizar los resultados con cautela

Hasta ahora, muchas estrategias terapéuticas se enfocaron en reducir la producción de beta amiloide o en impedir su agregación inicial. Los resultados clínicos de estos enfoques fueron, en el mejor de los casos, modestos.

El nuevo estudio propuso una alternativa: no solo prevenir la formación de placas, sino activar los mecanismos naturales del cerebro para eliminarlas una vez establecidas. En ese sentido, la cistatina C y su interacción con TREM2 abrieron un camino distinto al de las terapias antiamiloides tradicionales.

Los autores destacaron que sus hallazgos “proporcionan avances conceptuales significativos en la neurociencia del cáncer y establecen vías terapéuticas distintas a las estrategias actuales de reducción de amiloide, con el objetivo de degradar las placas amiloides existentes para una terapia de precisión dirigida a la EA”.

Expertos externos recibieron los resultados con cautela y entusiasmo moderado. Weaver, que no participó en el estudio, valoró el aporte sin perder de vista sus límites. “Tienen una pieza del rompecabezas. No es el panorama completo, ni mucho menos. Pero es una pieza interesante”, afirmó.

Su comentario refleja una postura compartida por buena parte de la comunidad científica: el hallazgo no implicó que el cáncer proteja de manera directa contra el Alzheimer en humanos, ni que desarrollar tumores resulte deseable o seguro, pero sí ofreció una pista concreta para diseñar nuevos fármacos.

El propio Lu enfatizó que los resultados se obtuvieron en ratones y que el camino hacia aplicaciones clínicas aún fue largo. Sin embargo, el estudio brindó una explicación molecular a una observación epidemiológica persistente y señaló un objetivo terapéutico claro.