El ejercicio puede reducir el riesgo de padecer Alzheimer: los científicos podrían haber descubierto por qué

Según un nuevo y ambicioso estudio sobre ejercicio y neurodegeneración realizado en ratones y publicado este mes en la revista Cell, el ejercicio puede fortalecer la barrera hematoencefálica, lo que podría mejorar la salud cerebral y potencialmente combatir la demencia.

En roedores y humanos, la barrera hematoencefálica —una fina capa de células que protege el cerebro de toxinas y patógenos— suele debilitarse con la edad, lo que contribuye a la neuroinflamación y otros problemas, incluido un mayor riesgo de demencia. Sin embargo, los autores del estudio descubrieron que, durante y después del ejercicio, al menos en ratones, el hígado libera una proteína especializada que viaja al cerebro y ayuda a reparar la barrera celular protectora.

Los efectos de la proteína obtenida durante el ejercicio fueron especialmente notables en ratones ancianos con una forma de enfermedad de Alzheimer. Su memoria y capacidad de aprendizaje mejoraron sustancialmente cuando aumentaron los niveles de dicha proteína en sus cerebros.

Los investigadores encontraron la misma proteína en el torrente sanguíneo de personas físicamente activas.

“Estos resultados proporcionan evidencia convincente en modelos animales de que las señales relacionadas con el ejercicio provenientes del hígado pueden mejorar la función cerebral al actuar sobre la barrera hematoencefálica”, afirmó Michelle Voss, profesora y directora del Laboratorio de Salud, Cerebro y Cognición de la Universidad de Iowa. Ella estudia la actividad física y el cerebro, pero no participó en este nuevo estudio.

Los hallazgos del estudio podrían ayudarnos a comprender mejor cómo, a nivel celular, el ejercicio previene el deterioro cognitivo asociado a la edad, tanto en animales como en personas. Sin embargo, también plantean interrogantes interesantes sobre si pronto será posible, beneficioso o incluso prudente aislar y ofrecer esta proteína como una especie de sustituto parcial del ejercicio para mejorar la salud cerebral en personas con dificultades para moverse.

¿Cómo protege el ejercicio el cerebro?

La idea de que el ejercicio beneficia a los cerebros que envejecen no es nueva. Décadas de investigación han demostrado que actividades como caminar, nadar, andar en bicicleta, correr y el entrenamiento con pesas contribuyen a tener cerebros más sanos y jóvenes, así como mejores capacidades cognitivas en animales y personas mayores.

Pero ¿por qué? ¿Qué ocurre durante el ejercicio que altera la mente y el cerebro?

Hace años, Saul Villeda, profesor de ciencias biomédicas en la Universidad de California en San Francisco y autor principal del nuevo estudio, comenzó a sospechar que esto se debía a unas sustancias llamadas exerquinas.

Las exerquinas son sustancias, como hormonas, proteínas, péptidos u otras moléculas, que se liberan en el torrente sanguíneo durante y justo después del ejercicio. La mayoría provienen de los músculos activos, que liberan cientos e incluso miles de moléculas relacionadas con el ejercicio al contraerse durante el esfuerzo.

Las exerquinas viajan a través del torrente sanguíneo hasta otros órganos, desencadenando complejas reacciones bioquímicas que contribuyen a mejorar la sensibilidad a la insulina, la presión arterial, reducir el riesgo de cáncer y otros aspectos de la salud y el rendimiento físico.

Villeda pensó que las exerquinas probablemente también aumentaban el tamaño del cerebro y, en un experimento publicado en Science en 2020, se propuso averiguar cómo.

Él y sus colegas primero animaron a ratones, tanto jóvenes como viejos, a cCorrer altera la mente en ratones. orrer durante seis semanas, y luego les transfundieron plasma de su sangre a otros animales viejos pero sedentarios. Posteriormente, estos ratones mayores obtuvieron resultados considerablemente mejores en las pruebas cognitivas que los animales de control de la misma edad, independientemente de si las transfusiones provenían de ratones viejos o jóvenes. Lo único que importaba era que los ratones donantes hubieran corrido.

Villeda concluyó que algo en el torrente sanguíneo de los animales que hacían ejercicio mejoraba su cognición. Ahora, el reto era descubrirlo.

Su equipo utilizó una técnica llamada espectrometría de masas y otros métodos para identificar docenas de moléculas exclusivas de la sangre de los corredores. La mayoría ya eran bien conocidas, pero una, una proteína poco conocida llamada GPLD1 (abreviatura de un nombre científico largo y difícil de recordar), no se había estudiado mucho antes, por lo que Villeda pensó que valía la pena aislarla. Además, a diferencia de la mayoría de las demás exerquinas, se producía en el hígado.

¿Podría estar actuando, posteriormente, en el cerebro?

Mediante ingeniería genética, los científicos estimularon el hígado de ratones sedentarios de edad avanzada para que comenzaran a producir GPLD1 adicional. Más tarde, esos ratones, aún sedentarios, superaron con éxito las pruebas de memoria para roedores. Partes de sus cerebros también rebosaban de neuronas sanas recién nacidas, un indicador de una buena salud cerebral.

Pero había un problema. Los investigadores no pudieron encontrar rastros de GPLD1 en el tejido cerebral de los ratones modificados genéticamente. La proteína mejoraba la función cerebral, pero no lograba penetrar en ella.

¿Cómo era posible?

El papel de la barrera hematoencefálica

Para el nuevo estudio, los desconcertados investigadores decidieron dar un paso atrás y analizar la función habitual de la GPLD1. Y la respuesta es: corta. Su función normal es, de hecho, recorrer el cuerpo, eliminando ciertos tipos de proteínas de la superficie celular, lo que afecta el funcionamiento de estas células. Es como Eduardo Manostijeras de la microbiología.

¿Estaba cortando proteínas dentro o alrededor del cerebro?, se preguntaban los científicos, y de ser así, ¿con qué fin?

Estas preguntas los condujeron, casi inexorablemente, a la barrera hematoencefálica.

La barrera hematoencefálica está compuesta por células especializadas y densamente empaquetadas, presentes en casi todos los mamíferos, incluidos los humanos, que rodean los numerosos vasos sanguíneos que serpentean por el cerebro y la médula espinal. Su función es repeler sustancias que no deberían entrar en el cerebro. Sin embargo, con la edad, tiende a deteriorarse, volverse permeable y menos eficaz.

Estudios anteriores sobre el ejercicio y el cerebro rara vez habían considerado la barrera hematoencefálica. Ahora, al examinar detenidamente las células de la barrera hematoencefálica de animales geriátricos, los investigadores observaron que una proteína dañina, conocida como TNAP, proliferaba en la superficie de estas células en cantidades mucho mayores que en las células de animales jóvenes, lo que hacía que la barrera fuera más porosa. Los animales mayores que hacían ejercicio, en cambio, presentaban mucha menos TNAP en su barrera hematoencefálica que los ratones sedentarios.

De manera similar, las células de la barrera hematoencefálica de hombres y mujeres mayores y sedentarios, conservadas en bancos de cerebros, mostraron niveles elevados de TNAP en comparación con el tejido de personas más jóvenes.

Pero —y este era el objetivo del estudio—, al aumentar genéticamente la liberación de GPLD1 del hígado de ratones viejos e inactivos, como si estuvieran haciendo ejercicio, esta proteína eliminó gran parte del exceso de TNAP, dejando la barrera hematoencefálica de los animales en mucho mejor estado. Estos ratones, incluyendo un grupo con demencia roedora, superaron a otros roedores de la misma edad en pruebas de aprendizaje y comenzaron a generar nuevas neuronas en ciertas zonas de su cerebro, presumiblemente porque su tejido cerebral estaba mejor protegido por una barrera rejuvenecida.

¿Pueden los científicos crear ejercicio artificial?

En conjunto, los datos sugieren que el ejercicio casi con certeza contribuye a la salud cerebral, en parte, reparando la barrera hematoencefálica envejecida, afirmó Villeda, al menos en ratones y potencialmente en humanos.

Además, la cantidad de ejercicio necesaria para observar beneficios no es excesiva, añadió Gregor Bieri, quien dirigió el estudio como investigador postdoctoral en el laboratorio de Villeda. Encontraron niveles más altos de GPLD1 en la sangre de personas mayores que caminaban con regularidad.

Pero este es un estudio con ratones, y «muchas vías prometedoras relacionadas con el ejercicio en ratones resultan ser más complejas en humanos», afirmó David Raichlen, biólogo evolutivo de la Universidad del Sur de California, quien suele estudiar el ejercicio y el cerebro. Él no participó en esta investigación. Aun así, señaló que el estudio representa «un importante avance» para comprender mejor los complejos mecanismos mediante los cuales el ejercicio remodela el cerebro y el pensamiento.

Villeda y sus colegas esperan estudiar pronto este proceso de forma más directa en personas e incluso comenzar a aumentar experimentalmente la GPLD1 en personas con graves dificultades para realizar actividad física, como muchos pacientes con demencia. En efecto, les estarían proporcionando ejercicio artificial. (Tras finalizar el estudio, Villeda y la UCSF fundaron una empresa para patentar una forma de GLDP1, con financiación inicial de los Institutos Nacionales de la Salud. Afirmó que esta iniciativa no afectó en absoluto a la investigación).

Villeda comentó que espera que los experimentos con humanos puedan comenzar en un plazo de cinco años.

Sin embargo, rápidamente añadió que el objetivo de su grupo no es sustituir el ejercicio para la mayoría de las personas. Ninguna píldora ni procedimiento podrá replicar jamás todos los beneficios del ejercicio, continuó, que implican una compleja interacción de cientos de exerkinas, que afectan a todo el cuerpo y no solo al cerebro. La investigación de su grupo podría algún día ayudar a las personas con dificultades de movilidad a obtener una pequeña parte de los beneficios del ejercicio. Pero para la mayoría de nosotros, «si puedes, haz ejercicio», concluyó. “Siempre será una de las mejores cosas que puedes hacer” por tu salud.

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