El MIT identificó cómo un complejo de proteínas decide el tipo de neurona que se forma en el sistema nervioso

Un equipo del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) identificó que la cohesina —un conjunto de proteínas— actúa como interruptor del destino de ciertas neuronas durante el desarrollo del sistema nervioso, un hallazgo que también puede orientar la búsqueda de tratamientos para el síndrome de Cornelia de Lange, un trastorno genético raro causado por mutaciones que alteran ese conjunto, según informó el MIT News, el portal de noticias del instituto.

El estudio, publicado en la revista Science Advances, se centró en el gusano C. elegans, cuyo sistema nervioso tiene 118 clases de neuronas. En ese organismo, las alteraciones de cohesina no solo cambian la identidad de algunas células nerviosas: también provocan defectos graves de desarrollo, crecimiento lento, problemas de movimiento y fallas reproductivas.

La investigación se desarrolló en el laboratorio de H. Robert Horvitz, profesor David H. Koch de Biología en el MIT e investigador del Instituto McGovern para la Investigación Cerebral y del Instituto Médico Howard Hughes. Su equipo estudia a C. elegans porque su sistema nervioso está cartografiado con detalle y porque permite analizar con rapidez la función de los genes.

Mutación en coh-1 generó neuronas extra

El trabajo comenzó con gusanos que, por una mutación genética, producían demasiadas neuronas de un tipo determinado. Esos animales presentaban neuronas adrenérgicas adicionales —responsables de activar respuestas del organismo ante estímulos externos e internos mediante la liberación de adrenalina—, que se comunican a través de un neurotransmisor —mensajero químico que transmite señales de una célula a otra—, detalló el portal institucional.

En condiciones normales, C. elegans tiene solo dos pares de neuronas adrenérgicas: las RIM, que regulan el movimiento, y las RIC, que modulan el estado interno del gusano. Los gusanos analizados por el investigador postdoctoral Dongyeop Lee, quien lideró el estudio, tenían copias extra de ambos tipos.

Ese cambio había sido observado por primera vez en 2007 por Takashi Hirose, entonces integrante del laboratorio de Horvitz. Más tarde, Lee continuó el trabajo y detectó que los gusanos con una mutación en el gen coh-1 desarrollaban esas neuronas adicionales.

El gen coh-1 contiene las instrucciones para fabricar una de las proteínas que forman ese conjunto, que ayuda a organizar el genoma y controlar qué genes se activan en cada célula, tanto en gusanos como en humanos. Cuando el posdoctorante probó otras mutaciones que también interrumpen el funcionamiento de cohesina, encontró el mismo efecto: los gusanos con la cohesina alterada tenían demasiadas neuronas RIM y demasiadas neuronas RIC.

Cohesina y EOR-1 definen el destino celular

A partir de una serie de experimentos, Lee estableció que cohesina coopera con una proteína llamada EOR-1 (conocida en humanos como PLZF), que actúa como reguladora génica: determina qué genes se activan o se silencian en cada célula. Juntas, dirigen a ciertas neuronas para que se desarrollen como células que se comunican con el neurotransmisor inhibidor GABA.

El mecanismo depende de la forma en que cohesina reorganiza la estructura del genoma. Al modificar esa arquitectura, cambia también el modo en que reguladores como EOR-1 interactúan con el ADN.

Los ensayos mostraron que, cuando cohesina o EOR-1 no podían cumplir su función, células que debían convertirse en neuronas productoras de GABA pasaban a convertirse en neuronas adrenérgicas. Lee explicó: “Lo que encontramos es que hay dos destinos alternativos posibles para ciertas neuronas, y cohesina actúa como un interruptor molecular que decide uno de esos posibles destinos neuronales”, y añadió: “Esto significa que la estructura del ADN genómico en el núcleo es importante para determinar el destino neuronal”.

Defectos en gusanos similares al síndrome de Cornelia

Las neuronas adicionales no fueron la única anomalía. El investigador observó que los gusanos con mutaciones en cohesina sufrían alteraciones amplias, en línea con el papel de este complejo en la formación de células y tejidos de todo el cuerpo. “El mutante tiene defectos graves de desarrollo. Crece lentamente. No se mueve bien y también tiene defectos en la reproducción”, señaló. Esos problemas, conforme al portal, recuerdan rasgos del síndrome de Cornelia de Lange, que afecta el desarrollo físico, cognitivo y conductual.

Esa enfermedad rara puede originarse por mutaciones en genes de cohesina. Por eso, el hallazgo de cómo esas mutaciones alteran el desarrollo y el comportamiento en C. elegans abre la posibilidad de estudiar el trastorno en ese modelo y buscar posibles blancos terapéuticos.

El laboratorio de Horvitz ya identificó indicios en esa dirección. Aprovechando la rapidez de los estudios genéticos en gusanos, Lee encontró mutaciones adicionales capaces de contrarrestar el deterioro provocado por la cohesina y de mejorar la salud de los animales afectados.

Ahora el equipo intenta identificar en qué genes aparecen esas mutaciones secundarias que compensan el efecto dañino de la mutación original, para evaluar si podrían servir como objetivos terapéuticos en humanos. En paralelo, también analiza si cohesina influye en el destino de otros tipos neuronales y busca más moléculas que colaboren con ella para guiar el desarrollo.