Cómo el Alzheimer podría alterar la organización del ADN cerebral, según un estudio

La imagen más conocida del Alzheimer suele estar asociada a las placas de beta amiloide y los ovillos de tau. Pero una investigación de la University of Pittsburgh School of Medicine puso el foco en otra dimensión del problema: detectó alteraciones en la estructura tridimensional del genoma en células cerebrales de personas con esta enfermedad.

El trabajo, publicado en Science, sugiere que ese desorden en la forma en que el material genético se pliega y se acomoda dentro del núcleo podría influir en procesos vinculados con el avance del trastorno.

La magnitud del problema ayuda a entender por qué este tipo de avances genera interés. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), unas 57 millones de personas viven con algún tipo de demencia en el mundo y cada año se registran cerca de 10 millones de nuevos diagnósticos. El Alzheimer representa entre el 60% y el 70% de los casos.

Las proyecciones indican que, para 2050, esa cifra podría triplicarse por el envejecimiento de la población. En ese escenario, estudios que aportan nuevas pistas sobre cómo se desarrolla la enfermedad pueden ayudar a orientar la búsqueda de tratamientos.

Una comparación útil es pensar el ADN como una biblioteca comprimida dentro de un espacio mínimo. No alcanza con saber qué libros contiene: también importa cómo están ordenados, cuáles quedan a mano y cuáles terminan relegados a sectores más inaccesibles.

Si esa organización interna se altera, el funcionamiento general también puede cambiar. Eso es, en parte, lo que observaron los investigadores en tejidos cerebrales de personas con Alzheimer.

Cómo analizaron el genoma en cerebros con Alzheimer

Para avanzar en esa línea, los científicos analizaron muestras post mortem de la corteza prefrontal, una región situada en la parte delantera del cerebro y vinculada con funciones complejas como la toma de decisiones, la planificación y el control de la conducta. Las muestras provenían de personas con y sin la enfermedad que habían participado en un estudio longitudinal sobre demencia y que habían donado sus cerebros a la ciencia.

A partir de ese material, el equipo aplicó una técnica conocida como GAGE-seq, que permite medir en una misma célula tanto la actividad de los genes como los contactos físicos entre distintas regiones del genoma. Ese abordaje ofreció una ventaja importante: en lugar de observar solo qué genes estaban más o menos activos, permitió relacionar esa actividad con la forma concreta en que el ADN estaba plegado dentro de cada célula.

Además, el equipo comparó esos datos con mapas del tejido cerebral. Eso les permitió ver no solo qué cambios había en las células, sino también dónde aparecían dentro del cerebro.

Qué cambios hallaron en la organización del genoma

Uno de los principales hallazgos fue que, en las células cerebrales de personas con Alzheimer, las regiones del genoma llamadas compartimentos —sectores donde el ADN suele estar activo o inactivo— aparecían más mezcladas entre sí. En condiciones normales, esas áreas permanecen mejor separadas y ordenadas. En las muestras analizadas, esa división era menos clara.

La analogía vuelve a ser útil: sería como si en una biblioteca los materiales de consulta permanente y los archivos de depósito perdieran su clasificación y quedaran mezclados en los mismos estantes. Cuando ese orden se rompe, encontrar lo necesario y usarlo en el momento indicado se vuelve más difícil.

El trabajo mostró que, en las células cerebrales de personas con la enfermedad, el ADN tenía una organización interna distinta: disminuían las conexiones entre zonas cercanas y aumentaban las que unían regiones más alejadas. Ese cambio se asociaba con una menor actividad general de los genes y con alteraciones en los vínculos que regulan cuándo deben activarse o permanecer apagados.

Ese reordenamiento no quedó limitado a un cambio estructural. El estudio lo relacionó con problemas concretos en el funcionamiento de las células del cerebro. En las neuronas, aparecieron fallas en la comunicación entre células nerviosas, clave para la memoria.

En otras, surgieron señales de desgaste y alteraciones en el uso de energía. Y en la microglía, las células de defensa del cerebro, se detectaron indicios de deterioro.

Jian Ma, profesor de Biología Computacional en Carnegie Mellon University, universidad estadounidense y uno de los responsables del estudio, explicó: “La enfermedad de Alzheimer no puede entenderse una capa a la vez”. En la misma línea, añadió: “La estructura tridimensional del genoma es una capa reguladora que ayuda a conectar la secuencia del ADN con la actividad genética”.

El modelo de inteligencia artificial que usó el estudio

Otro aporte del trabajo fue el desarrollo de Hicformer, un modelo de inteligencia artificial creado para predecir la actividad génica específica de cada tipo celular a partir de la secuencia de ADN y de características del plegado genómico.

En términos sencillos, se trata de una herramienta que intenta anticipar cómo se comportará una célula según la disposición espacial de su material genético. Ese modelo sirvió como plataforma para explorar de qué manera una alteración en la arquitectura del genoma puede repercutir sobre genes vinculados con la enfermedad.

Yang Zhang, científico del proyecto y uno de los autores principales, señaló: “Medir la actividad de los genes y el plegado del genoma en una misma célula nos permite conectar de manera directa la estructura de los cromosomas con programas genéticos vinculados a la enfermedad”. Según indicó, esa mirada conjunta mostró una señal consistente de reorganización tridimensional del genoma en distintos tipos celulares del cerebro.

Por su parte, Hansruedi Mathys, profesor asistente de neurobiología en la University of Pittsburgh, afirmó: “Nuestro estudio representa un avance para entender qué sale mal en la enfermedad de Alzheimer”.

También recordó que los signos clásicos del trastorno incluyen la acumulación de placas de beta amiloide y ovillos de tau, pero remarcó que estos resultados incorporan otra dimensión: alteraciones de orden superior en la cromatina, el complejo formado por ADN y proteínas dentro del núcleo.

El estudio propone además una vía de análisis distinta para investigaciones futuras. En lugar de concentrarse únicamente en genes alterados de forma individual, sugiere examinar cómo el “mapa” interno del genoma condiciona la actividad de las células y la organización del tejido cerebral. Esa perspectiva podría ayudar a localizar regiones regulatorias con potencial terapéutico.