Un análisis de sangre podría detectar la enfermedad de Crohn diez años antes del diagnóstico

La enfermedad inflamatoria intestinal agrupa dos patologías crónicas: la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Ambas se caracterizan por una inflamación persistente del tracto digestivo y afectan a millones de personas en el mundo. El diagnóstico llega, casi siempre, cuando los síntomas ya son evidentes: dolor abdominal, diarrea crónica, pérdida de peso. Hasta ahora, la medicina disponía de escasa información sobre qué ocurre en el cuerpo durante los años previos a su manifestación. Una nueva investigación da un paso sustancial en esa dirección.

Un equipo de científicos del Instituto Icahn de Medicina de Monte Sinaí, en Nueva York, logró identificar alteraciones en el sistema inmunitario que pueden detectarse hasta una década antes del diagnóstico. El trabajo, publicado en la revista Gut, es uno de los análisis más exhaustivos realizados hasta la fecha sobre la fase preclínica de estas enfermedades.

El hallazgo central es que el sistema inmunitario comienza a alterarse años antes de que aparezcan los primeros síntomas. Esas alteraciones dejan una huella detectable en la sangre. Se trata de patrones específicos de anticuerpos, proteínas que el sistema inmunitario produce en respuesta a virus, bacterias u otras amenazas. Esos patrones evolucionan de formas distintas en quienes luego desarrollarán la enfermedad, y difieren notoriamente de los que presentan quienes permanecerán sanos.

Una ventana de diez años al origen de la enfermedad

Para llegar a estos resultados, los investigadores analizaron casi 2.000 muestras de sangre recolectadas a lo largo de aproximadamente una década. Las muestras provenían de una cohorte de militares estadounidenses conocida como PREDICTS, denominación que en inglés corresponde a Proteomic Evaluation and Discovery in an IBD Cohort of Tri-service Subjects. El grupo incluyó 200 personas que luego desarrollaron enfermedad de Crohn, 200 que desarrollaron colitis ulcerosa y 100 individuos sanos que funcionaron como control.

Las muestras se obtuvieron en cuatro momentos distintos: aproximadamente diez años antes del diagnóstico, cuatro años antes, dos años antes y poco después de confirmada la enfermedad. Sobre ese material, el equipo aplicó una técnica conocida como PhIP-Seq, sigla de phage-display immunoprecipitation sequencing, una herramienta de secuenciación masiva.

Con ella, los investigadores rastrearon las respuestas de anticuerpos contra 357.000 péptidos de origen microbiano, viral, alimentario e inmunitario. El resultado fue un mapa extraordinariamente detallado de los agentes contra los que el sistema inmunitario de cada persona había reaccionado a lo largo del tiempo.

Los resultados mostraron que las personas que luego desarrollaron Crohn presentaban, ya desde diez años antes del diagnóstico, niveles elevados de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr, el agente responsable de la mononucleosis infecciosa.

También mostraban anticuerpos elevados contra las flagelinas bacterianas, proteínas que forman la estructura locomotora de ciertas bacterias intestinales. Esas señales eran especialmente pronunciadas en quienes luego desarrollaron formas más complejas o de localización ileal, esto es, en el tramo final del intestino delgado.

Señales distintas según el tipo de enfermedad

El perfil inmunitario de quienes desarrollaron colitis ulcerosa mostró características propias. Según se detalla en el estudio, estos individuos presentaron en su fase preclínica una combinación de respuestas antimicrobianas, antivirales y autoanticuerpos.

Entre estos últimos figuraban anticuerpos contra la proteína MADD, cuya función está relacionada con la activación de vías de señalización celular. Se trata de rutas moleculares implicadas en procesos inflamatorios.

Otro patrón llamó la atención en ambos grupos. Las respuestas inmunitarias contra bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus y Neisseria, descendieron de forma progresiva a medida que se acercaba el momento del diagnóstico. Esta disminución gradual sugiere que el sistema inmunitario atraviesa una reorganización profunda durante la fase preclínica, con señales que se intensifican en algunas direcciones y se debilitan en otras.

Los datos también revelaron que la variabilidad del repertorio de anticuerpos aumentaba notoriamente a partir de aproximadamente cuatro años antes del diagnóstico, tanto en los futuros pacientes de Crohn como en los de colitis ulcerosa. El paper señala que ese incremento podría reflejar una desregulación inmunitaria progresiva, aunque los mecanismos exactos que la desencadenan aún no están del todo esclarecidos.

Mimetismo molecular y la pista del virus de Epstein-Barr

Los hallazgos refuerzan una hipótesis que viene ganando terreno en la investigación sobre enfermedades autoinmunes e inflamatorias: la del mimetismo molecular. Esta teoría postula que el sistema inmunitario, al combatir ciertos virus o bacterias, puede atacar por error tejidos propios del organismo. El mecanismo se explica porque algunas proteínas de los patógenos presentan una estructura similar a proteínas del cuerpo humano, lo que lleva al sistema inmunitario a confundirlas.

“La enfermedad inflamatoria intestinal no se desarrolla de un día para el otro", afirmó Saurabh Mehandru, médico, autor correspondiente del estudio y profesor de medicina en la especialidad de Gastroenterología en el Instituto Icahn de Medicina de Monte Sinaí, según el comunicado de prensa.

“Nuestros hallazgos muestran que el sistema inmunitario ya está cambiando años antes de que los pacientes experimenten sus primeros síntomas. Al comprender estas alteraciones inmunitarias tempranas, esperamos develar los eventos biológicos que desencadenan la enfermedad y, en última instancia, desarrollar estrategias para identificarla y, algún día, prevenirla antes de que comience", agregó.

Arno R. Bourgonje, médico y doctor en ciencias, primer autor del estudio y becario posdoctoral en gastroenterología en el mismo instituto, destacó el alcance longitudinal de la investigación: “Este estudio nos permitió observar cómo evolucionaba el sistema inmunitario durante una década completa antes de que se diagnosticara la enfermedad. Al mapear las respuestas de anticuerpos a lo largo del tiempo, identificamos patrones que separan a las personas que luego desarrollan la enfermedad inflamatoria intestinal de quienes permanecen sanas".

Un horizonte hacia la prevención

Jean-Frédéric Colombel, médico, coautor correspondiente del trabajo y director del Centro Clínico de Enfermedades Inflamatorias Intestinales Susan and Leonard Feinstein en el Instituto Icahn de Medicina de Monte Sinaí, y también profesor de medicina en esa institución, afirmó: “Durante años supimos que la enfermedad inflamatoria intestinal tiene una larga fase silenciosa antes de que emerjan los síntomas, pero teníamos una comprensión limitada de lo que ocurría durante ese período. Este trabajo proporciona uno de los panoramas más claros hasta ahora de los cambios inmunitarios que preceden a la enfermedad y acerca al campo científico a un diagnóstico más temprano y, en última instancia, a la prevención".

Los investigadores señalaron que, antes de que estas firmas de anticuerpos puedan utilizarse en la práctica clínica, será necesaria una investigación adicional. Los resultados ofrecen ya una base para desarrollar herramientas de identificación temprana, con especial valor en personas con antecedentes familiares de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. El equipo continuará estudiando la biología de la fase preclínica con el objetivo de comprender mejor el inicio de la enfermedad y diseñar estrategias de prevención antes de que aparezcan los síntomas.