Descubren que la maduración de células madre es clave en la defensa inmunitaria

Todos comenzamos la vida como un conjunto de células madre embrionarias con una notable capacidad para madurar y convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Incluso en la edad adulta, nuestro organismo alberga pequeñas poblaciones de células madre adultas que pueden desarrollarse en diversos tipos de células maduras y regenerar ciertos tejidos. Las células madre no tienen prisa por madurar y, como Peter Pan, pueden permanecer jóvenes durante muchos años.

Ahora, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias y la Universidad Hebrea de Jerusalén revelan que estos eternos adolescentes del mundo celular a veces renuncian a la longevidad, maduran en potentes células antimicrobianas y, cuando son infectadas por bacterias, mueren en un acto de altruismo celular, protegiendo así el tejido de una infección persistente.

Los hallazgos, publicados en Nature Immunology, revelan un papel activo que desempeñan las células madre en la defensa inmunitaria y sugieren que esta remodelación de las células madre podría estar implicada en enfermedades inflamatorias y cáncer.

Todas las células de nuestro cuerpo portan el mismo material genético, pero cada una expresa un conjunto distinto de genes. Cuando las células madre maduran —un proceso conocido como diferenciación—, activan ciertos genes y desactivan otros, implementando gradualmente el programa genético de la célula madura en la que se están convirtiendo y adquiriendo sus características. Sin embargo, la madurez tiene un alto precio: la vida útil de una célula madre puede reducirse de muchos años a tan solo semanas o incluso días.

En el nuevo estudio, dirigido por el Dr. Sacha Lebon en el laboratorio del Dr. Moshe Biton en el Instituto Weizmann, en colaboración con el Dr. Matan Hofree de la Universidad Hebrea, los investigadores se centraron en el revestimiento interno, o epitelio, del intestino delgado, que se caracteriza por una renovación celular rápida y continua. Estas células desempeñan una amplia gama de funciones, desde la absorción de nutrientes y la secreción de moco hasta la participación en la defensa inmunitaria.

Las células madre del intestino, una estructura que se extiende de 6 a 7 metros de longitud, se encuentran entre las células más trabajadoras del cuerpo humano: se dividen cada 24 horas, reemplazando la mayor parte de las células maduras que recubren el intestino delgado cada 5 días a lo largo de nuestra vida.

En experimentos con ratones, los científicos examinaron qué sucede con este tejido tras la infección por Salmonella. En un solo día, la bacteria había invadido una fracción considerable de las células madre responsables de la regeneración tisular. Sin embargo, en lugar de causar una destrucción generalizada, la renovación celular se aceleró. La secuenciación genómica de células individuales, que revela los programas genéticos activos en cada célula, demostró que las células madre infectadas tenían mayor probabilidad de experimentar una maduración acelerada, diferenciándose en tipos específicos de células epiteliales con funciones antibacterianas.

“Descubrimos que las células madre intestinales mejoran su maduración cuando son invadidas por bacterias”, explica Biton. “Dado que estas células se dividen normalmente a diario, la maduración garantiza que las células infectadas no sigan proliferando. En efecto, una célula madre infectada se “sacrifica”, aceptando una vida útil más corta para prevenir una infección prolongada y permitir que las células madre restantes restauren el tejido. Otra ventaja de este mecanismo es que las células madre se diferencian de forma selectiva en células epiteliales que producen sustancias antibacterianas, reforzando así las defensas inmunitarias".

Hasta ahora, se creía que las células madre, a pesar de su importancia, no eran capaces de defenderse por sí mismas y dependían de la protección de las células inmunitarias circundantes. Sin embargo, se ha revelado que la maduración en respuesta a la infección es un mecanismo de defensa intrínseco de las células madre, que resultó eficaz incluso en ratones modificados genéticamente que carecían de un sistema inmunitario funcional. Los investigadores descubrieron que cada célula madre intestinal contiene complejos proteicos, conocidos como inflamasomas, que actúan como detectores de la invasión bacteriana. Si bien existen detectores similares en las células inmunitarias innatas, solo en las células madre se desencadena un programa de maduración acelerada en respuesta a la infección.

Los científicos descubrieron que este mecanismo inmunitario recientemente identificado también funciona en modelos intestinales humanos cultivados en laboratorio (organoides) infectados con Salmonella. En colaboración con la profesora Yael Haberman Ziv del Centro Médico Sheba, identificaron una relación entre la activación de este mecanismo y especies bacterianas específicas que se encuentran comúnmente en personas con enfermedad de Crohn.

“La inflamación es la respuesta del cuerpo a agentes dañinos o extraños; ayuda a la curación de los tejidos, pero puede volverse destructiva cuando se descontrola y se cronifica”, explica Biton.

“Nuestra hipótesis es que la diferenciación excesiva de células madre en células maduras con actividad antibacteriana puede contribuir a la inflamación crónica y exagerada que se observa en la enfermedad de Crohn. Alternativamente, la maduración acelerada podría ser una consecuencia de la enfermedad, ya que la enfermedad de Crohn se asocia con infecciones bacterianas frecuentes, y las células madre podrían estar trabajando en exceso para hacer frente a ellas. En cualquier caso, ahora está claro que el estudio de las células madre es esencial para comprender las enfermedades inflamatorias en humanos”.

En el futuro, la maduración acelerada de las células madre podría demostrar ser un mecanismo de defensa eficaz no solo contra la invasión bacteriana, sino también contra otras formas de daño. Es posible que los “detectores de humo” celulares también puedan detectar daños genéticos, inflamación o alteraciones metabólicas, desencadenando la diferenciación para detener la división de las células dañadas. De esta forma, el mecanismo podría acortar la vida útil de las células comprometidas y ayudar a prevenir enfermedades. “Espero que estos descubrimientos contribuyan, en última instancia, a mejorar los tratamientos para las enfermedades inflamatorias y el cáncer”, afirma Biton.

También participaron en el estudio Aviya Habshush Menachem, la Dra. Natalia Davidzohn, Aviya Katz, Vladyslav Holiar, Neta Blumberger y el Dr. Dotan Hoffman del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; la Dra. Noa Wigoda, el Dr. Ron Rotkopf y la Dra. Inna Goliand del Departamento de Instalaciones Centrales de Ciencias de la Vida de Weizmann; Tzipi Braun del Centro Médico Sheba, Tel Hashomer; Shira Leebhoff y la Prof. Myriam Grunewald del Centro de Organoides Hadassah, Jerusalén; la Dra. Dayana Yahalomi, la Dra. Meital Kupervaser y el Dr. Yishai Levin del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand de Israel en el Instituto Weizmann; y la Dra. Tali Dadosh, la Dra. Smadar Levin-Zaidman y la Dra. Nili Dezorella del Departamento de Apoyo a la Investigación Química de Weizmann.

La investigación del Dr. Moshe Biton cuenta con el apoyo del Centro Belle S. y Irving E. Meller para la Biología del Envejecimiento; el Centro Abisch-Frenkel de Terapia con ARN; el Instituto Dwek para la Investigación en Terapia del Cáncer; la Beca Anual Shimon y Golde Picker-Weizmann; y la Fundación Snider. El Dr. Biton es titular de la Cátedra Ernst y Kaethe Ascher para el Desarrollo Profesional.

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.