Cómo actúan los nuevos medicamentos que frenan la replicación del virus del herpes, según un estudio de Harvard

El avance en la comprensión de cómo los virus manipulan la maquinaria celular para replicar su material genético es clave para el desarrollo de terapias antivirales.

En el caso de la familia herpesvirus, responsables de infecciones persistentes y reactivaciones periódicas, como el herpes zóster, la aparición de cepas resistentes a los tratamientos tradicionales impulsó la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos.

Entre las estrategias más recientes se destacan los inhibidores de helicasa-primasa, una clase de compuestos que actúan sobre enzimas esenciales para la replicación del ADN de estos patógenos en las células de las personas infectadas.

Un estudio recientemente publicado en la revista Cell describe en detalle la estructura y el mecanismo de acción de estos fármacos en el herpes simplex virus tipo 1 (HSV-1), que causa principalmente herpes labial, pero puede generar cuadros de inflamación cerebral.

El trabajo, liderado por científicos del Instituto Blavatnik de la Escuela de de Medicina de la Universidad Harvard, utiliza técnicas de biología estructural y biofísica para revelar cómo estos componentes logran detener la replicación viral e identifica las bases moleculares que determinan su selectividad y potencial terapéutico.

¿Cómo logran los antivirales detener la multiplicación del herpesvirus?

El estudio mostró imágenes muy precisas de las proteínas del herpes simplex tipo 1 que permiten al virus copiar su ADN.

Los investigadores lograron obtenerlas a partir de una técnica llamada criomicroscopía electrónica, que permite observar moléculas a muy alta resolución utilizando temperaturas extremadamente bajas.

Esta herramienta facilita ver la estructura de las proteínas casi como si fueran imágenes en tres dimensiones. En este caso, este método fue fundamental porque los nuevos medicamentos, llamados inhibidores de helicasa-primasa, mantienen la estructura del virus en una posición fija, lo que permitió analizar esa interacción con gran detalle.

Según el estudio, funcionan porque logran que las proteínas responsables de desenrollar el ADN del virus queden atrapadas y no puedan moverse. Es decir, se unen a las moléculas y evitan que adopten la forma que necesitan para trabajar. Así, el virus pierde la capacidad de copiar su información genética y no puede multiplicarse.

El análisis también identificó el lugar exacto donde se unen los medicamentos a las proteínas del virus. Los autores explican que esta zona suele ser muy parecida entre distintos herpesvirus, pero existen pequeñas diferencias que hacen que los fármacos no funcionen igual en todos los casos. Además, observaron que algunos cambios o mutaciones en esa área pueden hacer que se vuelva resistente a los tratamientos, algo que ya se había visto en otras investigaciones.

¿Qué métodos permitieron descifrar el mecanismo de los inhibidores?

Para llegar a estas conclusiones, el equipo de investigación obtuvo las proteínas del virus al producirlas en células de mamíferos e insectos.

Luego, utilizó criomicroscopía electrónica para obtener imágenes en tres dimensiones, muy detalladas, de estas moléculas. Además, los científicos realizaron simulaciones por computadora para predecir su comportamiento y ensayos en el laboratorio que permitieron medir su actividad.

Un aspecto destacado del trabajo fue el uso de pinzas ópticas, una técnica que permite observar cómo se comportan las moléculas individuales en tiempo real. Estos experimentos demostraron que, cuando se agregan los inhibidores, las proteínas encargadas de desenrollar el ADN viral se detienen o hacen pausas, y esto ocurre con mayor frecuencia a medida que aumenta la cantidad del medicamento.

Según los autores, en condiciones normales (sin inhibidor), la proteína viral desenrolla el ADN de forma continua y rápida.

Cuando se agrega el fármaco, esa velocidad disminuye y la molécula pasa más tiempo detenida, hasta que casi deja de funcionar cuando la dosis del medicamento es alta. El estudio también identificó que ciertas mutaciones pueden hacer que el virus resista este efecto, ya que permiten que la proteína siga trabajando incluso en la presencia del inhibidor.

Además, el estudio reveló cómo las distintas piezas de la maquinaria viral se conectan físicamente entre sí para funcionar como una sola unidad, un hallazgo clave para entender cómo se ensambla el virus.

Nuevas oportunidades para enfrentar la resistencia viral

Los resultados del estudio ayudan a entender por qué estos medicamentos logran atacar de forma precisa al virus y también explican cómo puede desarrollar resistencia. Las imágenes obtenidas muestran detalles que servirán para crear nuevos fármacos, ya que ahora se sabe qué partes de las proteínas cambian de un tipo de herpesvirus a otro. Así, en el futuro se podrían diseñar tratamientos que funcionen contra más variantes.

El artículo señala que las estructuras analizadas son una base importante para desarrollar medicamentos más selectivos y para entender cómo funciona el mecanismo que usa el virus para copiar su ADN. Los investigadores destacan que estos inhibidores no afectan la función principal de la polimerasa viral, una de las enzimas clave del virus, a diferencia de los tratamientos tradicionales. Esto puede suponer una ventaja, ya que se reduce la posibilidad de efectos secundarios o de resistencia cruzada entre fármacos.

Además, el estudio identificó el lugar exacto donde se conectan las proteínas que desenrollan y las que copian el ADN del virus, una unión que depende de una pequeña secuencia llamada FYNPYL.

Esto abre la posibilidad de crear nuevos medicamentos que bloqueen esa conexión, interrumpiendo el proceso que el virus necesita para multiplicarse. Los autores concluyen que entender con tanto detalle cómo interactúan estas proteínas ayudará a crear terapias más efectivas, especialmente contra los virus que ya no responden a los tratamientos habituales.