La enfermedad de Alzheimer (EA) muestra una gran variabilidad en cuanto a la edad de inicio, síntomas y severidad. Recientemente, el gen SORL1 ganó relevancia debido a que sus mutaciones se relacionan tanto con formas tempranas como tardías de la enfermedad. No obstante, el mecanismo por el cual alteraciones en SORL1 desencadenan la patología es aún poco conocido.
Mediante el uso de células madre de pacientes con Alzheimer, investigadores del Hospital Brigham and Women’s, afiliado a Harvard, descubrieron que la pérdida de la función normal de SORL1 conduce a una reducción de dos proteínas clave que están involucradas en la patología y que desempeñan un papel esencial en las neuronas de individuos sanos.
Sus resultados, publicados en Cell Reports, y en Harvard Gazette, sugieren una estrategia potencial para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, especialmente para pacientes que no responden a las terapias existentes.
En este nuevo estudio, los investigadores utilizaron un enfoque basado en células madre que examinó la variabilidad genética natural en pacientes con Alzheimer para obtener información sobre una vía alternativa que impulsa la enfermedad.
Los investigadores emplearon tecnologías CRISPR para suprimir el gen SORL1 en células madre precursoras, obtenidas de participantes en dos estudios sobre Alzheimer: los Estudios de Orden Religiosa y el Proyecto Rush de Memoria y Envejecimiento.
Después, indujeron a las células madre a diferenciarse en cuatro variedades distintas de células cerebrales para evaluar el efecto de la eliminación de SORL1 en cada una. El cambio más notable se registró en las neuronas carentes de SORL1, que mostraron una marcada disminución en los niveles de dos proteínas esenciales para la enfermedad de Alzheimer: APOE y CLU, así como en una célula de soporte cerebral, los astrocitos.
En realidad, sin APOE y CLU, las neuronas enfrentan dificultades para regular apropiadamente los lípidos, que se acumulan en gotas, afectando la capacidad de estas células para comunicarse entre sí. Los científicos corroboraron sus hallazgos en el laboratorio al examinar la variabilidad genética natural en la expresión de SORL1 en tejido cerebral de 50 individuos pertenecientes a las mencionadas cohortes. Encontraron de nuevo que una actividad reducida de este gen en las neuronas se correlacionaba con una disminución en los niveles de APOE y CLU en dichas personas.
Históricamente, se han centrado en el estudio de tres genes clave que impulsan el Alzheimer (APP, PSEN1 y PSEN2), comúnmente alterados en la variante hereditaria de inicio precoz de la enfermedad (diagnóstico de EA antes de los 65 años).
Los modelos preclínicos y los sistemas basados en células dependen en gran medida de mutaciones en estos genes para modelar la enfermedad de Alzheimer, aunque en muchas personas con EA de aparición tardía (“esporádica”), una interacción más compleja entre genes, estilo de vida y entorno determina la presentación de la enfermedad. Las características neurológicas clave de la enfermedad de Alzheimer, incluida la abundancia de placas de beta amiloide en el cerebro, también varían entre individuos.
“Nuestro estudio es uno de los primeros con células humanas de una gran colección de individuos para tratar de comprender el ‘camino molecular’ que comienza con SORL1, que ahora vemos que converge con APOE”, dijo la autora Tracy Young-Pearse, de Ann Centro Romney de Enfermedades Neurológicas.
“Nuestra investigación señala la importancia de desarrollar intervenciones que se dirijan a estas y otras vías moleculares que conducen a la enfermedad de Alzheimer. Cuanto más podamos comprender las diferencias específicas de subtipo en la EA, mejor podremos diseñar intervenciones terapéuticas racionales para intentar solucionar el problema que provoca principalmente la enfermedad en cada paciente”, afirmó.
Los investigadores continúan estudiando otras vías que pueden conducir a la enfermedad de Alzheimer, como las que involucran la microglía (células cerebrales que realizan funciones inmunes). Utilizando modelos de estudio y técnicas que reflejan la presentación de esta patología en la población general, los investigadores esperan identificar importantes vías biológicas adicionales sobre esta afección.
Además, los investigadores de Brigham han desempeñado un papel de liderazgo en la comprensión de las bases moleculares y genéticas de la enfermedad de Alzheimer, incluido el descubrimiento clave relacionado con la proteína amiloide.
Dos nuevas terapias anti-amiloide (aducanumab y lecanemab) han recibido la aprobación acelerada y tradicional de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU, respectivamente, pero no todos los pacientes responden a estos medicamentos, lo que justifica otras opciones de tratamiento.
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