Un fármaco experimental logra frenar el avance del cáncer de páncreas más común en pruebas de laboratorio

Investigadores estadounidenses acaban de abrir una nueva puerta para el tratamiento del cáncer de páncreas. El equipo de la Florida A&M University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences (Estados Unidos) ha identificado una nueva familia de compuestos experimentales capaz de bloquear procesos clave en el desarrollo de este tumor asociado a mutaciones del gen KRAS, una de las alteraciones genéticas más frecuentes y difíciles de tratar en oncología.

El estudio, publicado en la revista Oncotarget, muestra que los PCAIs (inhibidores de amida cisteinilada poliisoprenilada) reducen el crecimiento, la migración y la capacidad invasiva de células tumorales en modelos de laboratorio. Un descubrimiento que amplía la comprensión en torno a uno de los cánceres más letales en todo el mundo.

Las mutaciones de KRAS están presentes en aproximadamente el 90 % de los adenocarcinomas de páncreas, además de aparecer en un elevado porcentaje de cánceres colorrectales y de pulmón. Aunque en los últimos años se han desarrollado terapias dirigidas contra algunas variantes concretas, como KRASG12C, su eficacia es limitada y la aparición de resistencias continúa siendo uno de los principales obstáculos. Por ello, los investigadores consideran prioritario desarrollar tratamientos con capacidad para actuar frente a múltiples mutaciones del gen.

El trabajo evaluó 15 compuestos diseñados por el propio grupo de investigación sobre dos líneas celulares humanas de cáncer de páncreas que representan algunas de las mutaciones de KRAS más habituales. Los ensayos incluyeron tanto cultivos celulares convencionales como modelos tridimensionales de esferoides, que reproducen con mayor fidelidad el comportamiento de los tumores.

Entre todos los compuestos analizados, dos mostraron la mayor actividad, aunque NSL-YHJ-2-27 fue el seleccionado para un análisis más detallado. Los resultados indican que este compuesto redujo la viabilidad de las células tumorales y logró inhibir su migración en más del 90 % incluso a bajas concentraciones. También disminuyó de forma significativa la capacidad de invasión en los modelos tridimensionales, un proceso estrechamente relacionado con la formación de metástasis.

Programar la muerte de las células cancerígenas

Además de limitar la movilidad de las células cancerosas, el tratamiento desencadenó mecanismos de muerte celular programada o apoptosis. Los investigadores observaron un incremento de la actividad de las caspasas, proteínas implicadas en este proceso, junto con un aumento de la expresión de factores proapoptóticos y una profunda reorganización del citoesqueleto celular, que redujo de forma notable el tamaño de las células. El compuesto también elevó la producción de especies reactivas de oxígeno, un fenómeno que puede favorecer el colapso de las células tumorales cuando supera determinados niveles.

El análisis de expresión génica reveló cambios en 88 genes relacionados con la progresión del cáncer, entre los que destacaron el aumento de genes con funciones supresoras del tumor y la disminución de otros asociados a la proliferación y la invasión celular, lo que refuerza la hipótesis de que los PCAIs actúan sobre múltiples mecanismos implicados en la evolución del tumor.

A diferencia de los inhibidores actuales, los PCAIs no bloquean directamente la proteína KRAS. Su estrategia consiste en interferir con una modificación química necesaria para que esta proteína y otras moléculas relacionadas se localicen correctamente en la membrana celular y ejerzan su función. Según los autores, este mecanismo permite alterar simultáneamente varias rutas implicadas en el crecimiento y la supervivencia tumoral, lo que podría ampliar su eficacia frente a distintas variantes de KRAS y reducir la aparición de resistencias.

Un estudio con un largo camino por delante

Pese a los resultados prometedores, los investigadores subrayan que el estudio se ha realizado exclusivamente en modelos celulares y que todavía será necesario confirmar la eficacia y la seguridad de estos compuestos en estudios con animales y, posteriormente, en ensayos clínicos. El siguiente paso será optimizar la estructura de los PCAIs para mejorar su selectividad y evaluar su perfil toxicológico antes de plantear su posible aplicación en pacientes.

El cáncer de páncreas continúa siendo uno de los tumores con peor pronóstico debido a su elevada capacidad de diseminación y a la escasez de tratamientos eficaces frente a las mutaciones de KRAS. Por ello, los resultados publicados representan una nueva vía de investigación hacia el desarrollo de terapias con potencial para actuar sobre un amplio espectro de mutaciones y limitar tanto el crecimiento como la propagación del tumor.