Científicos desarrollaron una estrategia que podría ayudar a detectar mutaciones vinculadas al cáncer

Las mutaciones que aparecen después de la concepción pueden quedar limitadas a una pequeña parte de un órgano y pasar inadvertidas durante años. Algunas se asocian con el cáncer, enfermedades cardiovasculares, trastornos autoinmunes, alteraciones del neurodesarrollo y cambios vinculados con la edad. El problema es encontrarlas cuando están presentes en pocas células, mezcladas entre millones que no tienen esa modificación.

Un consorcio liderado por Mayo Clinic, con más de 300 investigadores de universidades y hospitales de Estados Unidos, comparó tecnologías para resolver esa dificultad. El resultado no es una prueba médica ni permite anticipar hoy quién desarrollará un tumor. Es una estrategia para detectar cambios adquiridos en el ADN de tejidos sanos y elegir la técnica más adecuada según el tipo de alteración y su frecuencia.

El trabajo, publicado en la revista Cell, encabeza cerca de doce investigaciones de la Red de Mosaicismo Somático a través de los tejidos humanos. Sus resultados ofrecen una guía para estudiar cambios genéticos adquiridos a lo largo de la vida y, más adelante, comprender mejor las alteraciones que preceden a tumores.

Estas mutaciones no provienen de los padres. Pueden aparecer cuando una célula se divide o por distintos procesos del organismo y del ambiente. Si esa célula se multiplica, transmite el cambio a las células que nacen de ella. Así se forma un mosaico, es decir, un cuerpo cuyas células comparten el mismo origen, pero no todas las modificaciones acumuladas con el tiempo.

La estrategia combina herramientas porque cada una ve una parte del problema

La principal conclusión es que una sola técnica no alcanza para hallar todas las mutaciones en un tejido. Por eso, la estrategia combina el análisis de grandes cantidades de ADN, la lectura de moléculas individuales y el estudio de células por separado. Cada método sirve para un tipo de cambio y compensa los puntos ciegos de los demás.

La secuenciación de lectura corta examina fragmentos pequeños de ADN. Es útil para detectar cambios relativamente frecuentes, como el reemplazo de una letra genética por otra. Sin embargo, tiene más dificultades en las zonas repetitivas del genoma, el conjunto completo del ADN, y frente a cambios grandes.

Para esos casos, la secuenciación de lectura larga conserva más información sobre cada tramo. El estudio encontró que permitió identificar cerca del doble de cambios grandes en el ADN que la lectura corta. Entre ellos aparecen pérdidas de fragmentos, duplicaciones, inserciones y reordenamientos, es decir, modificaciones que afectan porciones amplias del material genético.

También importa la referencia con la que se comparan las muestras. En una prueba con una mezcla de líneas celulares, los investigadores usaron una referencia genética más ajustada a las secuencias analizadas, en lugar de la referencia estándar. La precisión para detectar cambios subió del 79% al 89%, sobre todo en regiones complejas y repetitivas.

Examinar cada molécula y cada célula ayuda a distinguir cambios reales de errores técnicos

Cuando una mutación está presente en una proporción muy baja de un tejido, el análisis de una muestra completa puede confundirla con un error del laboratorio. Para reducir esa posibilidad, el equipo comparó seis formas de secuenciación de doble hebra, una técnica que revisa las dos cadenas complementarias de una misma molécula de ADN antes de dar por válido un cambio.

El estudio de células individuales observa el ADN de cada célula por separado, en lugar de estudiar una mezcla de miles. “Los análisis masivos, de células individuales y de doble hebra, son complementarios”, según se detalla en el estudio. Juntos permiten diferenciar los cambios compartidos por muchas células de aquellos que aparecen en grupos pequeños.

En el donante ST002, el análisis de 102 núcleos de pulmón y colon reprodujo la diferencia observada con la técnica de doble hebra: el pulmón acumulaba más mutaciones.

Parte de las células pulmonares mostró un patrón de cambios en el ADN compatible con la exposición al tabaco, según se detalla en el estudio. Además, las mutaciones compartidas permitieron reconstruir relaciones de parentesco entre células.

Comparar órganos puede revelar cambios que aparecieron temprano

La estrategia también depende de cómo se obtienen y combinan las muestras. En un estudio complementario de la misma red, el análisis conjunto de pulmón y colon de una persona permitió encontrar 13 mutaciones compartidas adicionales. Según el comunicado de prensa de Mayo Clinic, esa integración aumentó 145% la detección de cambios muy raros frente al análisis de cada órgano por separado.

Que una mutación aparezca en tejidos distintos puede sugerir que se originó temprano en el desarrollo y se distribuyó entre varios grupos celulares. Esa información ayuda a reconstruir parte de la historia de las células, aunque todavía no permite calcular el riesgo individual ni anticipar qué alteraciones terminarán en un tumor.

“A menudo pensamos en el genoma humano como una secuencia única y fija, pero cada persona es un mosaico de células que adquieren cambios genéticos a lo largo del tiempo”, afirmó Alexej Abyzov, profesor de informática biomédica de Mayo Clinic y autor de correspondencia del estudio, según el comunicado.

La red busca catalogar estas alteraciones en entre 10 y 15 tipos de tejidos de 150 donantes. Los Institutos Nacionales de la Salud planean una segunda etapa para investigar cómo influyen en procesos biológicos y enfermedades. Abyzov señaló, según el comunicado, que estos resultados podrían contribuir en el futuro al estudio del riesgo de cáncer y de cambios precancerosos, pero esa aplicación requerirá nuevas investigaciones.