Cómo una proteína que silencia mutaciones del genoma redefine el riesgo de cáncer hereditario

Las proteínas HSP90, presentes en organismos que van desde bacterias hasta humanos, se han convertido en una pieza central de la biología porque amortiguan el efecto de variantes genéticas que podrían dañar la salud o ser letales, y ese mismo mecanismo ya orienta nuevas estrategias clínicas contra el cáncer, las infecciones y el cálculo del riesgo hereditario, según un análisis integral de la revista científica Nature.

Ese sistema de amortiguación no se limita a un caso aislado. En 2024, un equipo analizó unas cinco mil cepas de la levadura Saccharomyces cerevisiae con un gen distinto eliminado en cada una, y detectó varios genes con efectos fuertes sobre esta capacidad de contención.

La idea de fondo responde a una pregunta básica de la genética: por qué el genoma humano acumula mutaciones potencialmente peligrosas que la mayoría de las veces no causan problemas visibles. Parte de la respuesta está en una familia de proteínas que enmascara los efectos nocivos que esas alteraciones desatarían en otras condiciones.

El genetista Georgios Karras, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston, dijo que los avances de las últimas dos décadas desplazaron la visión de la amortiguación mediada por HSP90 desde una hipótesis teórica hacia aplicaciones “inmediatas e importantes”, sobre todo en la clínica. Entre ellas figura la posibilidad de que HSP90 module el riesgo de cáncer de mama asociado al gen BRCA1, un tipo vinculado al riesgo hereditario de cáncer, en algunas personas.

HSP90: la proteína que enmascara mutaciones

La historia experimental de este fenómeno comenzó en la década de 1950, cuando el biólogo Conrad Waddington expuso pupas —fase intermedia entre larva e insecto adulto— de mosca de la fruta a 40°C y observó nuevas formas en las alas de los insectos adultos resultantes. Al seleccionar durante generaciones las moscas con alas anómalas, esos rasgos terminaron por aparecer incluso sin el tratamiento térmico, lo que sugirió que la variación genética ya existía en la población, pero permanecía oculta hasta que el calor la revelaba.

La conexión molecular llegó en 1998, cuando las biólogas Suzanne Rutherford y Susan Lindquist, entonces en la Universidad de Chicago, vincularon esos efectos con las proteínas de choque térmico. Al cruzar moscas de laboratorio con otras portadoras de mutaciones en el gen Hsp83, equivalente en moscas a HSP90 en humanos, vieron defectos del desarrollo en alrededor de 1,7% de las líneas cruzadas, entre ellos diversas deformaciones físicas.

Lindquist interpretó que HSP90 funcionaba como un “condensador de la evolución morfológica”, capaz de mantener escondida la variación genética latente. Si esa función falla, muchas mutaciones previamente contenidas pueden manifestarse al mismo tiempo.

HSP90 integra una familia de proteínas presentes desde bacterias hasta humanos y actúa como una “chaperona molecular” —proteína que asiste a otras para que adopten su forma funcional correcta—. En células humanas representa cerca del 1% del contenido proteico total y asiste a proteínas clientes tan relevantes como receptores hormonales, factores de transcripción y moléculas de señalización celular.

HSP90 y su doble rol en enfermedades

La capacidad de amortiguación de HSP90 adquirió relevancia biomédica concreta en 2017, cuando Karras, entonces investigador posdoctoral en el laboratorio de Lindquist, participó en un estudio sobre dos proteínas amortiguadoras, HSP90 y HSP70. El trabajo examinó proteínas FANC implicadas en la reparación del ADN y mostró que HSP90 amortigua algunas variantes del gen FANCA —uno de los genes que codifica estas proteínas—, asociado con la anemia de Fanconi, una enfermedad rara que puede causar problemas del desarrollo y predisposición al cáncer.

Ese estudio también sometió células a temperaturas de 39–40°C, un rango compatible con la fiebre. Bajo ese estrés térmico, las células quedaron más expuestas al daño del ADN inducido por compuestos químicos porque la reserva funcional de HSP90 se agotó y dejó de enmascarar las mutaciones en FANCA.

La consecuencia práctica es que el efecto de una variante genética asociada a enfermedad podría depender también del entorno, incluida la temperatura. Karras dijo que esa posibilidad todavía no fue estudiada a fondo, pero complicaría la estimación del riesgo basada solo en análisis genéticos.

En el caso de BRCA1, Karras investiga cómo HSP90 estabiliza variantes mutantes y les ayuda a conservar su función en el mantenimiento del genoma. Ese apoyo reduce la probabilidad de desarrollar cáncer a edades tempranas en personas portadoras, y el riesgo vinculado a la edad parece depender del grado de unión de las proteínas BRCA1 con HSP70 y HSP90.

El químico biológico Daniel Jarosz de la Universidad de Stanford y sus colegas encontraron más de cinco mil regiones genómicas que interactúan con HSP90 en levaduras, de las cuales aproximadamente la mitad correspondía a secuencias reguladoras —fragmentos de ADN que controlan cuándo y cuánto se activa un gen— y no a proteínas.

Kevin Verstrepen, del centro de microbiología belga VIB-KU Leuven, advirtió que esas regiones no codificantes —zonas del ADN que no producen proteínas pero influyen en cómo se expresan otros genes— rara vez aparecen en las bases de datos de variantes ligadas a enfermedades. “Podríamos estar dejando fuera algunas mutaciones amortiguadas clave para el manejo de enfermedades”, afirmó.

Bloquear HSP90 para combatir enfermedades resistentes

Las células cancerosas pueden usar HSP90 para ocultar sus altas tasas de mutación y facilitar la aparición de resistencia a quimioterapias, lo que lo convierte en un blanco terapéutico. Karras y sus colegas estudiaron células tumorales con mutaciones en BRCA1 que se habían vuelto resistentes a una terapia dirigida y comprobaron que, al inhibir HSP90, las células perdieron la capacidad de amortiguar la mutación responsable de la resistencia y recuperaron la sensibilidad al fármaco.

El mismo principio aparece en microorganismos. Verstrepen y su equipo mostraron que el gen GIM3, uno de los genes amortiguadores identificados en levadura, parece ser utilizado por una levadura patógena que infecta a humanos para sostener su crecimiento y desarrollar resistencia a antifúngicos.

En 2021, otro grupo describió que una proteína amortiguadora de Mycobacterium tuberculosis llamada DnaK, equivalente bacteriano de HSP70, ayuda al microorganismo causante de la tuberculosis a desarrollar resistencia a antimicrobianos. El infectólogo Michael Glickman del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering de Nueva York dijo que inhibir DnaK podría debilitar cepas resistentes o incluso impedir que surjan. La química Tania Lupoli, de la Universidad de Nueva York, explora si el fármaco telaprevir puede inhibir DnaK para potenciar la acción de antibióticos y bloquear la resistencia.

Cómo HSP90 acelera la adaptación evolutiva

Durante años, los investigadores sospecharon que HSP90 influía en la evolución, pero faltaban ejemplos directos. En 2024, Karras y sus colegas describieron uno en levaduras cerveceras: la producción de cerveza genera etanol, una sustancia que inhibe a HSP90, y el equipo determinó que las duplicaciones de genes implicados en la digestión de maltosa evolucionaron precisamente para garantizar que el metabolismo continúe cuando la proteína está comprometida.

Otro trabajo, dirigido por el biólogo Joachim Kurtz de la Universidad de Münster, alteró HSP90 en el escarabajo Tribolium castaneum y encontró que algunos individuos desarrollaron ojos pequeños con mayor aptitud y éxito reproductivo que sus hermanos de ojos normales.

El biólogo evolutivo Andreas Wagner, de la Universidad de Zúrich, señaló que la amortiguación tiene un efecto profundo y positivo sobre la evolución adaptativa. La revista indicó que estudios recientes también sugieren que este mecanismo puede reducir la variación genética al depurar mutaciones perjudiciales de una población.