Avance clave contra el cáncer de páncreas: prueban un fármaco que interfiere en el crecimiento del tumor

El fármaco experimental daraxonrasib ha logrado duplicar la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas metastásico, uno de los diagnósticos más letales y difíciles de tratar, al actuar directamente sobre una proteína clave en la progresión tumoral.

Este avance, obtenido a partir de un ensayo internacional con más de 500 pacientes, marca un hito y entusiasma a expertos, según consignó The New York Times.

La magnitud del hallazgo se refleja en los resultados del estudio de fase III: los pacientes tratados con daraxonrasib vivieron una mediana de 13,2 meses, frente a los 6,7 meses del grupo que recibió la quimioterapia estándar, de acuerdo con datos suministrados por Revolution Medicines, la biotecnológica estadounidense que desarrolla el medicamento.

La reducción del riesgo de muerte fue del 60%, cifra que, en la historia de este tipo de tumores, no tenía precedentes hasta ahora. El fármaco, que se administra por vía oral una vez al día, obtuvo además la autorización para su revisión prioritaria por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), lo que podría acelerar los tiempos hasta su probable aprobación formal este año.

El cáncer de páncreas afecta cada año a más de 500.000 personas y provoca unas 470.000 muertes a nivel global, según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC). Su tasa de supervivencia a cinco años en estadio cuatro es apenas de un 3%, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS). La mayoría de los pacientes recibe un diagnóstico en fases avanzadas y, hasta ahora, las opciones terapéuticas no lograban modificar de forma significativa el pronóstico fatal de la enfermedad.

Por qué daraxonrasib marca un antes y un después

Durante más de cuatro décadas, la ciencia intentó sin éxito encontrar una forma de frenar a las proteínas RAS, una familia génica cuyo papel en la iniciación y progresión del cáncer fue descrito a inicios de los años ochenta por equipos del MIT y Harvard. Dentro de ese grupo, destaca la KRAS, una proteína que regula la replicación celular y, cuando sufre mutaciones, impulsa el crecimiento descontrolado de los tumores.

La dificultad radicaba en que la KRAS carece de los llamados “bolsillos” o sitios donde los medicamentos pueden adherirse e inhibir su función, lo que llevó a varios expertos a considerar durante décadas que se trataba de una diana inalcanzable. Adrienne Cox, investigadora de la Universidad de Carolina del Norte, describió el proceso como una sucesión de “derribos de dogma”, mientras que Marina Pasca di Magliano, de la Universidad de Míchigan, sintetizó la percepción científica prevalente: “Casi todo el mundo pensaba que iba a ser imposible fabricar fármacos contra la KRAS”, declaró, según The New York Times.

Ese clima de escepticismo comenzó a cambiar a partir de 2013, cuando Kevan Shokat, científico de la Universidad de California en San Francisco, identificó por primera vez una grieta en la “bola grasienta” de la KRAS que permitía el anclaje molecular de una sustancia. Aunque su hallazgo inicial no llegó a convertirse en un fármaco, sí demostró que los pronósticos eran errados y abrió la puerta a una renovada carrera en torno a las terapias dirigidas.

Al mismo tiempo, el investigador Greg Verdine de Harvard fundó la empresa Warp Drive Bio y aplicó una lógica inspirada en la naturaleza: si existen “pegamentos moleculares” capaces de unir proteínas distintas, podría diseñarse una molécula artificial que inactivara la KRAS. Tras la adquisición de Warp Drive por parte de Revolution Medicines en 2018, el proceso de innovación se aceleró. Los químicos de la compañía desarrollaron entonces un compuesto original: un inhibidor capaz de transformar la proteína mutada de un estado permanente “encendido” —característico de las células cancerígenas— a su versión “apagada”. De ese trabajo surgió el daraxonrasib.

Mark Goldsmith, director ejecutivo de Revolution, relató el escepticismo inicial ante el potencial efecto tóxico de un fármaco que actuara sobre las proteínas KRAS tanto en células tumorales como sanas. No obstante, los primeros ensayos en animales evidenciaron una reducción tumoral significativa sin daños relevantes en tejidos normales. A partir de 2022, la empresa avanzó con estudios en humanos, constatando efectos secundarios tolerables y una eficacia clínica tangible.

Elizabeth Jaffee, de la Universidad Johns Hopkins, comparó la situación con “batir el récord de la milla en menos de cuatro minutos”: no es la solución final, pero sí el principio de una nueva etapa terapéutica.

Un ensayo clínico de referencia y los cambios en la expectativa de vida

El ensayo internacional de fase III que condujo a estos resultados incluyó 501 pacientes con cáncer de páncreas metastásico de Estados Unidos, Europa y Japón, todos previamente tratados con quimioterapia. Aproximadamente la mitad de ellos continuó con el tratamiento estándar, mientras la otra mitad recibió daraxonrasib por vía oral una vez al día.

La mediana de supervivencia, principal parámetro del estudio, se duplicó para quienes recibieron el fármaco de Revolution: 13,2 meses frente a 6,7 meses. Esto equivalió a una mejora absoluta de casi siete meses para un grupo que hasta ese momento afrontaba una expectativa de vida inferior al año. La reducción del riesgo de muerte registrada fue del 60 % respecto del grupo control y el perfil de seguridad, según el análisis de la compañía, resultó “generalmente bien tolerado”. Los efectos adversos más frecuentes incluyeron erupciones cutáneas, úlceras bucales, diarrea, náuseas, vómitos y fatiga, pero no se identificaron nuevas señales de alarma relevantes.

Revolution Medicines reportó además una caída significativa de los marcadores tumorales, indicador objetivo de que el tratamiento impacta efectivamente sobre el desarrollo del tumor. El acceso anticipado al medicamento fue autorizado por la FDA, mientras se aguarda la presentación formal de los datos finales en el próximo congreso de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica.

Los expertos consultados advierten que si bien el daraxonrasib no representa una cura definitiva para el cáncer de páncreas en estado avanzado, el hecho de duplicar tanto la supervivencia como el tiempo en que la enfermedad no progresa —sin incremento notable de la toxicidad— implica “un avance clínico relevante”, según remarcan oncólogos de distintos países.

En paralelo, Revolution Medicines explora la aplicación del medicamento en otros tumores con mutaciones RAS, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el colorrectal, dos enfermedades que presentan altas tasas de alteración genética en esos genes y figuran entre las principales causas de muerte por cáncer a nivel global.

La forma habitual de acción de un medicamento consiste en adherirse a una “grieta” o bolsillo de la proteína blanco y bloquear su función, un mecanismo probado en numerosos éxitos farmacológicos. No obstante, la KRAS carece de esos sitios accesibles, lo que durante décadas impidió el desarrollo de tratamientos eficaces.

La investigación publicada reconstruye el itinerario que combinó la financiación pública de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos y la apuesta privada de biotecnológicas y fundaciones. El trabajo fundamental de Kevan Shokat en 2013 fue el primero en desafiar la ortodoxia. El avance de Shokat revitalizó el campo y lo llevó luego a convertirse en cofundador académico y asesor de Revolution.

En la misma época, Greg Verdine y su equipo en Warp Drive Bio identificaron en los “pegamentos moleculares” una estrategia innovadora para envolver a la KRAS y neutralizar su actividad. Juntando los aportes de ambos grupos, Revolution Medicines logró finalmente desarrollar un inhibidor de acción directa sobre la proteína, capaz de convertir la versión mutada y cancerígena de KRAS en su estado inactivo en el contexto tanto de células malignas como sanas.

Mark Goldsmith describió el principio como la búsqueda de un equilibrio delicado: desactivar el motor tumoral dañino sin lesionar al resto del organismo.

A principios de 2022, el primer estudio de seguridad en pacientes humanos confirmó una reducción de tumores acompañada de efectos secundarios manejables. El fármaco no solo bloqueó la proliferación celular en el cáncer, sino que preservó la funcionalidad de los tejidos normales, según la experiencia de Anirban Maitra, oncólogo del Centro Oncológico Perlmutter de la NYU Langone Health.

La vida después de un diagnóstico terminal: voces de los pacientes

El testimonio de Rhea Caras, abogada jubilada de California, ilustra el impacto real de daraxonrasib. A inicios de 2023 le diagnosticaron un cáncer de páncreas metastásico y le pronosticaron apenas unos meses de vida. Tras ingresar a un ensayo clínico intermedio con el nuevo fármaco, dos años después continúa en tratamiento con notable reducción del tumor y conserva la posibilidad de planificar viajes con su familia. “Estoy segura de que no estaría viva si no fuera por este medicamento”, afirmó Caras, según consignó The New York Times. Aunque convive con fatiga y náuseas, ahora contempla vivir varios años más, una perspectiva antes impensada.

Estos resultados aún deben consolidarse con la publicación completa de los datos en una revista científica revisada por pares y la validación regulatoria fuera de Estados Unidos. Sin embargo, la comunidad científica coincide en la trascendencia de este primer avance terapéutico en décadas para un subgrupo amplio de pacientes.

Robert Weinberg, uno de los descubridores originales de los genes RAS en 1982, celebró la oportunidad de ver que cuatro décadas de investigación básica finalmente se traducen en beneficios clínicos tangibles.

Otro avance crucial: una combinación experimental también duplica la supervivencia

Más allá del caso de daraxonrasib, la búsqueda de estrategias combinadas para el cáncer de páncreas suma progresos notables. Un antecedente informa sobre una combinación experimental de quimioterapia y un fármaco innovador, el elraglusib, que también logró duplicar la supervivencia de pacientes metastásicos en un ensayo internacional liderado por la Universidad Northwestern en Estados Unidos.

La investigación, de fase II y aleatorizada, se realizó en 60 centros de América del Norte y Europa e incluyó 233 pacientes. La administración simultánea de elraglusib y quimioterapia extendió la supervivencia media a 10,1 meses frente a los 7,2 meses del grupo control. Además, el 44 % del grupo experimental alcanzó el año de vida, comparado con un 22 % en el grupo tratado exclusivamente con quimioterapia. Después de dos años, el 13 % del grupo experimental seguía con vida, proporción no observada en el grupo control. El riesgo de muerte se redujo en un 38 %, siempre según los resultados divulgados.

El elraglusib actúa al bloquear la proteína GSK-3 beta, la cual favorece el crecimiento tumoral y debilita la respuesta inmune. Con este mecanismo, se busca que el sistema inmunológico pueda reconocer y atacar de forma más efectiva a las células cancerosas. Los efectos secundarios reportados fueron similares a la quimioterapia convencional, y la mayoría de los pacientes preservó sus rutinas diarias. Se prevé ahora un próximo ensayo de fase III para verificar estos resultados y avanzar hacia una eventual aprobación regulatoria.

Contexto internacional: desafíos y proyecciones en el tratamiento del cáncer de páncreas

Aunque el cáncer de páncreas representa el duodécimo tumor más común, es la sexta causa de muerte por cáncer mundialmente, debido a los diagnósticos tardíos y la carencia de opciones terapéuticas eficaces, según la IARC. Este escenario refuerza la importancia de avances como el daraxonrasib, que, por primera vez, demuestra que se pueden inhibir proteínas que hasta hace poco se creían totalmente inabordables.

Revolution Medicines tramita actualmente la solicitud de autorización formal ante la FDA tras recibir la designación de Terapia Innovadora (Breakthrough Therapy), un mecanismo que puede reducir considerablemente los plazos de evaluación y desembocar en una aprobación acelerada. La empresa proyecta presentar los datos completos del ensayo RASolute 302 en el congreso de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica, un evento de referencia para la comunidad oncológica global.

En paralelo, la biotecnológica estudia la posible expansión del fármaco a otros tumores propulsados por mutaciones RAS, como el cáncer de pulmón no microcítico y el colorrectal, dos entidades responsables junto con el cáncer de páncreas de la mayoría de los fallecimientos por cáncer en el mundo.

Los especialistas insisten en la necesidad de esperar la publicación de los resultados completos y el visto bueno de las agencias regulatorias internacionales antes de su empleo generalizado en la práctica clínica. A pesar de ello, para muchos es indiscutible que daraxonrasib y su abordaje molecular abren finalmente una vía terapéutica concreta para un conjunto de pacientes que hasta hoy no la tenía.