Investigan un mecanismo que podría aumentar el riesgo de cáncer colorrectal en adultos jóvenes

La rigidez progresiva del colon provocada por inflamación crónica emerge como un factor que podría estar impulsando tanto la aparición como la evolución del cáncer colorrectal (CCR) de inicio temprano, según un reciente estudio codirigido por investigadores del Centro Médico UT Southwestern.

Este trabajo, publicado en la revista Advanced Science, aporta evidencia que podría allanar el camino hacia nuevos métodos de prevención y tratamiento de esta forma especialmente letal de CCR, un subtipo cuya incidencia y mortalidad se han incrementado de manera notable en las últimas décadas en Estados Unidos.

Según los autores, el CCR de inicio temprano representa alrededor del 12% de todos los diagnósticos en ese país desde 2020, mientras que los casos llamados esporádicos o de inicio promedio ―que aparecen generalmente después de los 50 años y no obedecen a factores genéticos― han mostrado una tendencia descendente tanto en número como en mortalidad en los últimos treinta años.

Este aumento súbito de tumores en adultos jóvenes es desconcertante para la comunidad científica, ya que la causa precisa continúa sin esclarecerse.

Según la doctora Emina Huang, profesora de Cirugía de Colon y Recto en UT Southwestern, los estilos de vida, el sobrepeso y la exposición a factores ambientales han sido señalados como variables que promueven inflamación intestinal crónica, pero aún no estaba claro por qué esta inflamación podría conducir, específicamente, a la aparición temprana del CCR.

Las claves del estudio

El estudio surgió a partir de una observación central: la inflamación crónica provoca cicatrices y, con el tiempo, aumenta la rigidez de los tejidos, una característica que ya se relaciona con otros cánceres, tales como el de mama y el de páncreas.

Para investigar este fenómeno en el contexto del CCR de inicio temprano, los científicos analizaron tejido intestinal de pacientes sometidos a cirugía en el Hospital Universitario William P. Clements y Parkland Health. Examinaron diecinueve muestras de individuos con CCR de inicio promedio y catorce de pacientes con CCR de inicio temprano, tomando tanto tejido tumoral como márgenes no cancerosos.

Los ensayos de laboratorio revelaron que tanto los tumores como los tejidos periféricos no cancerosos de los pacientes con CCR de inicio temprano eran significativamente más rígidos que los de los enfermos con CCR de aparición tardía. Estos resultados sugieren que el aumento de rigidez antecede al desarrollo de tumores en pacientes jóvenes, apuntalando la hipótesis de que la inflamación persistente y la consecuente cicatrización alteran el microambiente del colon de manera que favorecen el cáncer.

Para comprender el origen de esta mayor rigidez, el equipo examinó la presencia y características del colágeno, proteína que, durante los procesos de cicatrización, aumenta en cantidad y modifica su estructura. Detectaron que en las muestras de CCR de inicio temprano, el colágeno resultaba más denso, más largo, más maduro y homogéneamente alineado que en los casos de CCR esporádico. Con este hallazgo, el vínculo entre la cicatrización y la rigidez se consolidó como rasgo distintivo del CCR en jóvenes.

A nivel molecular, el análisis de la expresión génica reveló que, en los tejidos de CCR de inicio temprano, existía una elevación en genes ligados al metabolismo del colágeno, la formación de vasos sanguíneos y la inflamación. Este patrón de actividad genética refuerza la idea de que una respuesta cicatrizal excesiva, producto de una inflamación crónica sostenida, es el motor que endurece los tejidos y, a su vez, podría allanar el camino para la transformación maligna.

Los investigadores también observaron un fenómeno relevante: un aumento en la vía molecular de la mecanotransducción dentro de los tumores de inicio temprano. La mecanotransducción es el proceso por el cual las células transforman fuerzas físicas ―como la rigidez del entorno― en señales bioquímicas que alteran su comportamiento.

Para poner a prueba este aspecto, cultivaron líneas celulares de CCR sobre sustratos con diferentes niveles de rigidez y comprobaron que, en ambientes más duros, las células cancerosas se multiplicaban aceleradamente y mostraban mayor rigidez celular. Asimismo, los organoides tridimensionales derivados de estos tumores mermaron su velocidad de crecimiento cuando se redujo la rigidez del entorno, validando la influencia del microambiente fibrótico.

Para Jacopo Ferruzzi, profesor de Bioingeniería en la Universidad de Texas en Dallas y coautor del trabajo, estos datos aportan la primera evidencia experimental del rol de las fuerzas biomecánicas en la patogénesis del CCR de inicio temprano. Destacó en el artículo: “Nuestras observaciones son consistentes en múltiples escalas de longitud y vinculan el endurecimiento del tejido conectivo con la alteración de la señalización bioquímica en las células cancerosas”.

A partir de estos resultados, Huang subraya la relevancia de considerar que modificar las rutas moleculares relacionadas con la mecanotransducción podría ser una estrategia eficaz para frenar o incluso revertir el progreso del CCR en adultos jóvenes, una aproximación terapéutica ya investigada en otros tipos de tumores.

De manera complementaria, propone desarrollar pruebas diagnósticas que midan la rigidez intestinal, aludiendo a cómo las colonoscopias cambiaron el paradigma diagnóstico en el CCR de inicio promedio. La detección precoz de la rigidez a través de técnicas apropiadas abriría la posibilidad de identificar y monitorear con mayor precisión el riesgo de este subtipo de cáncer.

Los estudios examinados contaron con el respaldo del Centro Oncológico Integral Harold C. Simmons y la colaboración de la Universidad de Texas en Dallas, consolidando una alianza interinstitucional para abordar el problema del CCR de inicio temprano desde la bioingeniería y la cirugía oncológica. Huang resume el potencial de este hallazgo con las siguientes palabras: “Consideramos que este estudio representa un avance significativo para identificar a las personas con riesgo de cáncer colorrectal de inicio temprano y encontrar nuevas formas de tratarlas”.