El ayuno periódico o las dietas que lo imitan pueden potenciar la eficacia de la terapia endocrina en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos, según un estudio publicado en Nature.
La investigación, realizada por equipos de Italia y Países Bajos, revela que este efecto se produce a través de la activación del receptor de glucocorticoides (GR), lo que abre la posibilidad de emplear fármacos corticosteroides ya aprobados para replicar los beneficios del ayuno en el tratamiento de este tipo de cáncer.
El cáncer de mama con receptores hormonales positivos representa aproximadamente el 75% de los diagnósticos de esta enfermedad. Aunque la terapia endocrina constituye el pilar del tratamiento tanto en fases iniciales como avanzadas, la resistencia primaria o adquirida limita su eficacia y favorece la progresión tumoral, según detalla Nature. Este fenómeno ha impulsado la búsqueda de estrategias que mejoren la respuesta a los tratamientos existentes.
Resultados en modelos animales
Los investigadores observaron que ciclos semanales de ayuno de 48 horas, combinados con tamoxifeno, lograron un efecto antitumoral sinérgico en modelos animales. Los análisis multi-ómicos realizados en los tumores de ratones sometidos a esta intervención mostraron una profunda reprogramación epigenética, con activación a gran escala de los receptores de glucocorticoides y progesterona (GR y PR), y una reducción simultánea de la actividad de la familia de factores AP-1, conocidos por su papel en la proliferación tumoral.
El estudio demostró que la activación del GR es esencial para el efecto potenciador del ayuno sobre la terapia endocrina. Cuando los investigadores eliminaron el GR en células de cáncer de mama, la combinación de ayuno y tamoxifeno perdió su capacidad de frenar el crecimiento tumoral.
Además, la administración exógena de agonistas del GR, como la dexametasona, reprodujo los efectos beneficiosos del ayuno, promoviendo la regresión tumoral en los modelos animales.
Hallazgos en pacientes y relevancia clínica
En el ámbito clínico, el equipo evaluó a pacientes con cáncer de mama sometidas a una dieta que imita el ayuno durante cinco días, en el contexto de ensayos realizados en Italia. Y se detectó un aumento en las concentraciones sanguíneas de cortisol y progesterona, hormonas que activan los receptores GR y PR.
Los análisis de muestras tumorales antes y después de la intervención dietética revelaron una correlación inversa entre la activación del GR y los marcadores de proliferación tumoral, lo que respalda la relevancia clínica de los hallazgos observados en animales, según reporta Nature.
A nivel molecular, el ayuno y las dietas que lo imitan inducen una reprogramación epigenética en las células tumorales, activando programas genéticos bajo el control de GR y PR, ambos reconocidos por su función supresora en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos.
El estudio identificó la inhibición de vías relacionadas con la proliferación celular y la reducción de la actividad de mTOR, un sensor de nutrientes clave en el crecimiento tumoral. Además, se observó un aumento en la expresión de genes supresores como ZBTB16, asociado a la activación del GR.
Potencial de los corticosteroides
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio es que la administración de corticosteroides, como la dexametasona, puede replicar los efectos del ayuno sobre la eficacia de la terapia endocrina.
En modelos animales, la combinación de dexametasona y tamoxifeno logró frenar el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia, sin los efectos adversos asociados al ayuno prolongado, como la pérdida de peso.
Además, la dexametasona redujo la expresión de PD-L1 en ciertas poblaciones de células inmunitarias, lo que podría favorecer la respuesta antitumoral del sistema inmune.
El uso de corticosteroides como adyuvantes de la terapia endocrina representa una posible vía para mejorar el tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, especialmente en pacientes que no pueden mantener regímenes dietéticos restrictivos.
Sin embargo, Nature advierte que los resultados en humanos son preliminares y que la seguridad a largo plazo de los corticosteroides en este contexto requiere una evaluación cuidadosa, debido a sus posibles efectos adversos sobre el sistema inmunitario, los huesos y el metabolismo. El estudio subraya la necesidad de realizar ensayos clínicos adicionales para validar la eficacia y seguridad de esta estrategia en la práctica clínica.
Según los autores, la administración de glucocorticoides podría convertirse en una alternativa farmacológica al ayuno, permitiendo potenciar la eficacia de la terapia endocrina en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos mediante un enfoque ya disponible en la clínica.
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